חוקרים ומומחים מכל רחבי העולם הגיעו ללונדון בחודש שעבר כדי להתעדכן בכל המחקרים החדשים ביותר העוסקים בטרשת נפוצה. חלק גדול מהמחקרים עסק בטיפול במחלה והממצאים של רבים מהם מעודדים. 

טרשת נפוצה פרוגרסיבית – הטיפול קרוב מתמיד

טרשת נפוצה פרוגרסיבית מאופיינת על ידי החמרה מתמדת בתפקוד הנוירולוגי במשך הזמן, וזאת בלי קשר להתקפים. כיום עדיין אין תרופה מאושרת המיועדת לעיכוב ההתדרדרות בקרב מטופלים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית, אך נראה שאנחנו בדרך למהפכה בתחום.

בכנס הוצגו נתונים מעודדים ממחקר ה-EXPAND - מחקר קליני שלב 3, שבחן את יעילותה של התרופה הניסיונית סיפונימוד (Siponimod) של חברת נוברטיס. המחקר כלל 1,651 אנשים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית משנית מ-31 מדינות שונות. הנבדקים קיבלו כדור סיפונימוד 2 מ"ג מידי יום או כדור פלצבו (תרופת דמה). התוצאות הראו כי קצב התקדמות המחלה היה איטי יותר בקרב הנבדקים שקיבלו סיפונימוד.

בהשוואה לפלצבו, סיפונימוד הצליחה להפחית את הסיכון להתקדמות הנכות ב-21% לאחר שלושה חודשי טיפול ואף יותר מכך כשהשפעתה נבחנה לאחר חצי שנה. אחד הממצאים המעודדים התומכים בכך שהתרופה מתאימה לאנשים עם מהלך פרוגרסיבי, הוא שהטיפול נמצא יעיל גם בקרב נבדקים שלא חוו יותר התקפים. בנוסף, בהשוואה לפלצבו, בקרב המטופלים בתרופה שיעור ההתקפים השנתי היה נמוך יותר, נפח הנגעים במוח היה נמוך יותר וכך גם הירידה בנפח המוח. לעומת זאת, התרופה לא השפיעה על יכולת ההליכה. 

מנגנון הפעולה של הסיפונימוד דומה מאוד למנגנון הפעולה של הפינגולימוד (הידועה יותר בשמה גילניה). התרופה האוראלית נקשרת לקולטני (רצפטורים) sphingosine-1-phosphate של תאי מערכת החיסון המעורבים בפעילות המחלה. בזכות היקשרות החומר הפעיל לקולטני תאי החיסון, התאים נשארים בבלוטות הלימפה, במקום לחדור למערכת העצבים המרכזית (המוח וחוט השדרה). חברת נוברטיס מסיימת את ניתוח ממצאי המחקר ומתכוונת להגיש את התרופה לאישור הרשויות לשיווק.

הסיפונימוד מצטרפת לתרופה אוקרליזומאב (ocrelizumab) של חברת התרופות רוש, שכבר הוגשה לאישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ולאחרונה אף הוגדרה על ידי ה-FDA כ"פורצת דרך" לטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית, סיווג שצפוי לזרז את תהליכי אישורה לשיווק, שמצופה לפי הערכות להתקבל בחודשים הקרובים. בכנס הוצגו ממצאים נוספים ליעילותה של התרופה בקרב אנשים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית וכן הוצג שמה המסחרי - אוקרווס (Ocrevus). בהשוואה לקבוצת הפלצבו, בקבוצה שקיבלה את הטיפול באוקרבס היו 47% יותר נבדקים שלאחר 120 שבועות היו ללא ממצאים להתקדמות המחלה או החמרה במצבם הנוירולוגי.

עוד על ההתפתחויות בטיפול בטרשת נפוצה פרוגרסיבית 

טיפולים עתידיים לטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית

לטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית - מהלך המחלה הנפוץ ביותר המאופיין בהתקפים של המחלה ואחריהם תקופות רגיעה - יש היום כבר מגוון גדול של טיפולים, ונראה כי האפשרויות רק ילכו ויתרחבו.

בכנס הוצגו תוצאות מחקר קליני שלב 2 בתרופה אוזנימוד (ozanimod) של חברת Celgene Corporation, שבחן את יעילות ובטיחות הטיפול לאורך שנתיים. התרופה נבחנה בשני מינונים (גבוה: 1 מ"ג ונמוך: 0.5 מ"ג). יעילותה נבחנה בין היתר לפי מדד NEDA המציג כמה מהמטופלים היו ללא כל עדות לפעילות של המחלה. במינון הנמוך 44% מהנבדקים היו ללא עדויות לפעילות של המחלה לאחר שנה ו- 39% היו ללא פעילות אחרי שנתיים. במינון הגבוה 62% מהנבדקים היו ללא פעילות של המחלה לאחר שנה ו-47% היו ללא פעילות אחרי שנתיים. החברה ממשיכה לניסויים קליניים שלב 3 שיהיו רחבי היקף וככל הנראה האוזנימוד תהיה תרופה אוראלית נוספת לטרשת נפוצה בעתיד. תופעות הלוואי של הטיפול כללו זיהומים וכאבי ראש, ללא תופעות לוואי חמורות (לפי פרסום החברה ל-20 מתוך 249 נבדקים היו תופעות לוואי חמורות, אך הן אינן קשורות לטיפול באוזנימוד).

עוד דווח על תחילתו של ניסוי קליני שלב 2 בתרופה פוטנציאלית של חברת GeNeuro הנקראת GNbAC1. זוהי תרופה מסוג נוגדן חד-שבטי הפועלת באופן ייחודי - היא לא מכוונת לשנות את פעילות מערכת החיסון כמו הטיפולים הקיימים, אלא לנטרל גורם אפשרי למחלה האוטואימונית, החלבון MSRV-Env. חלבון זה, שקיים בנגעים פעילים באנשים עם טרשת נפוצה, נמצא כמעודד ומגביר את הפעילות הדלקתית ובנוסף עוצר את ההתמיינות של התאים האוליגודנדריציטים האחראים על בנייתה ושיקומה של מעטפת המיאלין – השכבה שמבודדת ומגנה על סיבי העצב. התרופה החדשה תנטרל את החלבון וכך תחסום אותו מלעורר פעילות דלקתית ותתמוך בייצור האוליגודנדריציטים שיגבירו את שיקום המיאלין. למחקר קוראים CHANGE-MS והוא יכלול 260 נבדקים, מחציתם כבר גויסו. תוצאותיו צפויות להתפרסם בסוף שנת 2017. מאחר שהתרופה לא משפיעה על מערכת החיסון, התקווה היא שהטיפול יהיה כרוך בפחות תופעות לוואי בהשוואה לטיפולים קיימים.

תרופה נוספת המועמדת להיות טיפול אוראלי עתידי לטרשת נפוצה היא הקלדריבין של חברת מרק (Merck). רשויות התרופות בארה"ב ואירופה לא אישרו את התרופה לטיפול בטרשת נפוצה בעבר, אך בכנס הוצגו נתוני יעילות חדשים ממחקרים שלב 3, וכעת היא מקבלת הזדמנות נוספת. לפי ממצאי המחקרים שהציגה החברה, מחזור קצר יחסית של טיפול בטבליות קלדריבין (20 ימים במשך שנתיים סך הכל) הוביל לירידה בתדירות ההתקפים ובהאטת התקדמות הנכות לטווח ארוך באנשים עם טרשת נפוצה התקפית הפוגתית, ארבע שנים לאחר תחילת הטיפול, ללא צורך במינונים נוספים.

הקלדריבין נמצאה יעילה גם בקרב אנשים עם אירוע קליני בודד (CIS) - האירוע הנוירולוגי הראשון אשר נמשך למעלה מ-24 שעות. באירוע הקליני מופיעים תסמינים הדומים לאלה המופיעים בהתקף טרשת נפוצה וניתן לראות פגיעה במיאלין בבדיקת MRI. אצל רוב האנשים שחוו אירוע קליני בודד, יתברר בעתיד שזה היה הסימן הראשון למחלת הטרשת הנפוצה. זאת אומרת – בהמשך יהיו עוד סימנים נוירולוגים לטרשת נפוצה ותתקבל אבחנה ודאית של המחלה. עם זאת, לא כל מי שחווה CIS יפתח בעתיד טרשת נפוצה, אצל חלקם מדובר בהתקף בודד והם לא יחוו בעתיד התקפות של מערכת החיסון על המיאלין. בקרב מטופלים עם CIS שקיבלו טיפול בתרופה החדשה, הסיכון להתקדמות המחלה שמובילה לאבחנה ודאית של טרשת נפוצה ירד בצורה משמעותית בהשוואה למטופלים שקיבלו פלצבו. נבדקים עם CIS שבהמשך אובחנו עם טרשת נפוצה עברו לטיפול בתרופה ותיקה המאושרת לטיפול בטרשת נפוצה התקפית הפוגתית (רביף). בקרב המאובחנים עם טרשת נפוצה, באלה שבתחילת המחקר קיבלו קלדריבין שיעור ההתקפים השנתי היה נמוך יותר, בהשוואה לאלה שקיבלו פלצבו. 

התרופה ייחודית בכך שמדובר במולקולה קטנה שמצליחה לחדור את מחסום הדם-מוח (BBB), שחוסמת באופן ספציפי את תאי מערכת החיסון (לימפוציטים) הידועים כפעילים במחלת הטרשת הנפוצה. גם אופן נטילת התרופה אינו שיגרתי – במחקר ניתנו כדורי הקלדריבין למטופלים רק 10 ימים בשנה במשך שנתיים בלבד, ללא מינונים נוספים בהמשך. לאחרונה הטיפול הוגש שוב לאישור באירופה וכעת ממתינים לתשובת רשות התרופות האירופית (EMA). 

עדכונים על טיפולים קיימים

במקביל לטיפולים העתידיים נסקרו גם תוצאות מחקרים שעקבו אחר טיפולים קיימים. אחד מהם הוא למטרדה (alemtuzumab) של חברת התרופות סאנופי, תרופה שאושרה לשיווק על ידי ה-FDA לפני שנתיים, אשר נלקחת בעירוי בשני קורסים (מחזורים). בכנס הוצגו מספר מחקרים חדשים על התרופה, לרבות תוצאות מעקב של 6 שנים אחר מטופלים שקיבלו למטרדה בלי שהתנסו בטיפולים קודמים, במהלכו רוב המטופלים נותרו עם קצב התקפים שנתי נמוך מאוד, גם בשנה השישית (0.12 ARR). מעבר לכך, 81% מהמטופלים נותרו ללא שינוי או זכו לשיפור במדד הפגיעה הנוירולוגית ה-EDSS. עוד הנתונים מראים כי 57% מהמטופלים הגיעו גם בשנה השישית ליעד NEDA - כלומר ללא כל סימן בבדיקות שונות להתקדמות המחלה. החוקרים מדווחים כי ככל שעוברות השנים מספר תופעות הלוואי וחומרתן פוחתות. נתון זה חשוב לאור התופעות הלוואי המסוכנות שיש לטיפול בלמטרדה. לצד זאת החברה שיפרה את תוכנית הבטיחות שעוקבת אחר המטופלים ונתונים עדכניים שהוצגו מראים כי מתוך אלף מטופלים בלמטרדה, 82.3% חוו תופעות לוואי, רובן ברמה קלה עד בינונית. 12.7% סבלו מתופעות לוואי חמורות. 

בכנס הוצג גם מחקר ה-SOLAR, שהינו המחקר הקליני הגדול ביותר שבדק את יעילות השילוב בין טיפול תרופתי לטרשת נפוצה וויטמין D. במחקר נבחנה התרופה הוותיקה לטרשת נפוצה רביף (אינטרפרון-בטא 1a) בשילוב ויטמין D3 במינון גבוה של 14,000 יחידות מידי יום, בהשוואה לתרופה רביף בשילוב פלצבו. לאחר 48 שבועות נבדק כמה מתוך 229 המטופלים זכו להיות ללא פעילות של המחלה, משמע – ללא התקפים, התקדמות במדד הפגיעה הנוירולוגית (EDSS) או הופעה של נגעים פעילים. נמצא כי לא היה הבדל משמעותי בין הקבוצות: בקבוצה שקיבלה את הוויטמין 37.2% היו ללא פעילות של המחלה בהשוואה ל-35.3% בקבוצה שקיבלה פלצבו. עם זאת, בנבדקים צעירים, בני 18-30, היו פחות נגעים חדשים במוח מסוג T1, והחוקרים אומרים כי ייתכן שמתן תוסף ויטמין D יחד עם הטיפול התרופתי עשוי להיות יעיל יותר בשלבים הראשונים של המחלה, בהם יש סבירות גבוהה לפעילות דלקתית אינטנסיבית.

ויש גם אכזבות

לא כל המחקרים מצליחים ומראים יעילות. בכנס הוצגו מספר מחקרים שכשלו מלהשיג את מטרתם. אחת האכזבות הגדולות עלו מתוצאות מחקר שלב 2b בתרופה Opicinumab (המוכרת גם כ-BIIB033). רבים תלו תקוות בתרופה שמטרתה שיקום המיאלין, ולכן עשויה לא רק להאט או לעצור את התקדמות המחלה, אלא גם לתקן נזקים נוירולוגים שכבר נגרמו. הרכיב הפעיל עליו מבוססת התרופה הוא נוגדן חד שבטי הנקרא אנטי-LINGO-1, הפועל נגד חלבון הנמצא בתאי עצב ובתאים אשר מייצרים את המיאלין אשר נקראים אוליגודנדרוציטים, שנמצא כי חסימתו מעודדת את ייצור המיאלין. במחקר הקליני נמצא כי הטיפול באופן כללי לא הוביל לשיפור במצב הנוירולוגי/הנכות או התפקוד הקוגניטיבי בהשוואה לפלצבו. עם זאת, ייתכן שלתרופה יעילות במינונים מסוימים ובקבוצות מסוימות של מטופלים, ומחקרים שיערכו בעתיד יבחנו את הנושא. 

מחקר נוסף שהוצג בכנס בחן את ההשפעה של נטילת פלואוקסטין - החומר הפעיל בנוגדי הדיכאון פרוזק, פריזמה ופלוטין – על אנשים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית. התרופה מעלה את הריכוז של המוליך העצבי (נוירוטרנסמיטר) סרוטונין במוח ומחקרים קודמים הראו שייתכן ויש לה השפעה מגנה על תאי העצב. עם זאת, המחקר המבוקר הראה כי לאחר 108 שבועות של טיפול, לא היה הבדל בין הקבוצה שקיבלה את הטיפול לקבוצה שקיבלה פלצבו. 

התרופה amiloride, הראתה במחקרים ראשוניים כי יש לה יכולת להגן על תאי העצב מפני הפגיעה לה גורמת המחלה. במחקר שהוצג בכנס נבחנה יכולת התרופה להגן מפני פגיעה בעצב הראייה, פגיעה שכיחה בטרשת נפוצה הנקראת Optic neuritis. בבדיקות מקיפות שנערכו לעצב הראייה ויכולת הראייה לאחר 6 ו-12 חודשי טיפול, לא נמצאו הבדלים מובהקים בין הקבוצה המטופלת לקבוצת הביקורת שקיבלה פלצבו. 

זוהי רק תמצית מהעדכונים שהוצגו בכנס. ניתן להיכנס לספריית הכנס ולהעמיק בכל נושא.