למרות שמטפורמין/גלוקופאג' נמצא בשימוש לסוכרתיים2 כבר יותר מ- 50 שנה עדיין מנגנון פעולתו אינו נהיר.
כבר ב-2002 הראו בניסויי עכברים שפעולתו טובה יותר כשהוא נאכל בהשוואה למוזרק לזרם הדם, ולאחרונה מצאו שריכוזו במעי גבוה פי 10 מריכוזו בפלסמה, לאור זאת העלו החוקרים השערה שפעולתו הטובה היא במעי ואת זה בחנו החוקרים מארה"ב. 

עוד הראו שהוא פועל גם דרך הפעלת חיידקי המעי.
כדי שתרופת המטפורמין תגיע למעי התחתון השתמשו בתרופה מעוכבת שחרור (DR =delayed-release) וזאת כדי להגביר את מנגנון הפעולה במעי של המטפורמין.

פעולתו של המטפורמיןDR נבחנה בשני ניסויים, בראשון נבחנה הזמינות היומית של המטפורמיןDR בהשוואה למטפורמין רגיל אצל משתתפים בריאים, בשני נבחנה הבקרה הגליקמית אצל סוכרתיים2 במשך 12 שבועות.
אחרי בקורת הניסוי  הראשון עם 20 משתתפים בריאים, נבחנה ההשפעה הגליקמית אצל 240 סוכרתיים2 שקיבלו מטפורמיןDR בכמויות 600, 800, או 1000 מ"ג אחת ליום, פלסיבו או מטפורמין רגיל בכמויות של 1000 או 2000 מ"ג ליום.
בהתאם לניסוי הראשון נמצא כי זמינות 1000 מ"ג של מטפורמיןDR היא כ-%50 מזאת של המטפורמין הרגיל.

בניסוי השני נמצא כי כל כמויות המטפורמיןDR שנבחנו הראו תוצאות משמעותיות סטטיסטית ורלבנטיות קלינית עם ירידה של רמת הגלוקוז בצום במשך 12 שבועות הניסוי.
יתרה מזאת, נראתה עליה של 40% בפוטנציאל של המטפורמיןDR בהשוואה למטפורמין הרגיל.
הירידה ברמות ה- HbA1c אחרי 12 השבועות היתה תואמת את רמות הגלוקוז בצום שנבחנו כל יום.
 
הדיסוציאציה של השפעת המטפורמיןDR בפלסמה והגבלת פעולתו למעי התחתון, מעידים שעיקר פעולתו של המטפורמין היא אכן במעי התחתון ולא בפלסמה והיות שהוא פעיל יותר במעי, נוכל להגביר את ריכוזו במעי ולהורידו בפלסמה וכך ניתן יהיה להשתמש בריכוז מטפורמין יותר נמוך וגם לעקוף נזקי כבד או כליות... ואולי גם נזקי פרקינסון ודמנציה.
 
Diabetes Care. 2016;39(2):198-205

עוד מחקר המראה שהמטפורמין פועל אחרת על הגלוקגון (העלאת סוכר הדם מהכבד) ממה שחשבו קודם.

ומחקר על תרומתו להפחתת תמותה אצל סוכרתיים מקבלי אינסולין.

מטפורמין, האספירין של המאה ה-21... 

ההנחיות החדשות של ה- FDA לשימוש במטפורמין.

המטפורמין כתרופה בודדת הוא הכי יעיל לטיפול בסוכרת.  Ann Intern Med. 2016;164(11):740-751