בשנים האחרונות מצטברות עדויות ממחקרים על מוטציות גנטיות הקשורות בסיכון מוגבר להתפתחות סרטן השד. עם זאת, ההערכה המקובלת היא שרוב מקרי סרטן השד אינם תורשתיים ונגרמים ממוטציות סומטיות (נרכשות) שמתפתחות בתאי השד לאורך החיים מסיבות שונות, וכיום מוכרים עשרות גורמי סיכון סביבתיים שמעלים סיכון לתחלואה. מוערך כי רק ב-5% עד 10% מהמקרים קיימת נטייה תורשתית כרקע לתחלואה בסרטן שד.

ברוב המכריע של המקרים ההורשה של נטייה לחלות בסרטן היא "אוטוזומאליות דומיננטיות", כלומר מספיק שיועבר עותק אחד של המוטציה הגנטית מאחד ההורים (אכן, גם אבות יכולים להוריש את הגן הפגום) כדי שזו תבוא לידי ביטוי בדור הבא ותעלה את הסיכון לפתח סרטן. כשאחד ההורים נשא של המוטציה, קיים סיכוי של 50% לילד נשא, וכששני ההורים נשאים קיים סיכון של 66% לילד נשא. יש לציין כי נכון להיום, במקרים רבים של סרטן שד הגורם הגנטי שמוביל לסרטן שד משפחתי אינו ידוע.

כשמאובחנת מוטציה גנטית המעלה סיכון לחלות בסרטן השד, הדבר מאפשר להתאים מעקב נכון יותר אצל האישה הבריאה וגם אצל אישה שכבר חלתה. בנוסף, זיהוי מוטציה משפחתית מאפשר בדיקה של יתר בני המשפחה, מה שעוזר להבדיל מי מהם בסיכון לחלות, מה מידת הסיכון ואם יש סיכון לסוגי סרטן נוספים, כשבני המשפחה שלא ירשו את המוטציה, לא זקוקים למעקב אינטנסיבי ויכולים להסתפק במעקב כמו האוכלוסייה הכללית או מותאם להיסטוריה המשפחתית.

כמו כן, יש אפשרות  לשקול את ביצוען של כמה פעולות מניעתיות: כריתה מונעת של השדיים במטרה להפחית משמעותית את הסיכון לסרטן השד, וכריתת שחלות בגיל המתאים במידה והמוטציה מעלה סיכון לסרטן זה. אצל נשאים בגיל הפוריות יש גם אפשרות להציע מיון גנטי טרום השרשתי(PGD) , המבוצע בשילוב עם הפריה חוץ גופית כדי למנוע את העברת המוטציה הגנטית לדור הצאצאים.

המוטציות בגנים BRCA1/2

בתחום הקושר בין גנטיקה וסרטן השד, מוטציות בגנים שהתגלו כבר לפני יותר מ-20 שנים, הקרויים BRCA1  ו-BRCA2 – מהוות את הסיבה השכיחה ביותר למקרי סרטן שד על רקע תורשתי. שלוש מוטציות בגנים אלה נמצאות בשכיחות גבוהה יותר בקרב גברים ונשים ממוצא אשכנזי (1 מכל 40!) – עובדה שהעניקה להן את הכינוי העממי הכולל "המוטציות האשכנזיות". זאת בניגוד לשכיחות נמוכה יותר של מוטציות בגנים אלה באוכלוסיות אחרות - כ-1 מתוך 100 באנשים ממוצא יהודי עירקי וכ-1 ל-400-500 בשאר העדות. המוטציות האשכנזיות מסומנות באותיות 5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגןBRCA2  (המספרים והאותיות מציינות את מיקום וסוג המוטציה בגן).

מעבר למוטציות האשכנזיות זוהו בישראל מספר מוטציות נוספות האופייניות לאנשים ממוצאים אחרים, כגון ספרדי בלקני, עירקי, תימני, צפון אפריקאי, סלבי לא יהודי ועוד. בעולם תוארו אלפי מוטציות נוספות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 אך מוטציות אלה לא נבדקות באופן שגרתי בבדיקות גנטיות אלא רק לאנשים העומדים בקריטריונים מסויימים או באופן פרטי.

כמה נפוצות המוטציות בקרב חולות סרטן שד? 

מוערך כי בין 5 ל-10% מהחולות בסרטן השד הן נשאיות של המוטציות בגנים BRCA1/2. הן נמצאות בשכיחות גבוהה בקרב:

• חולות עם היסטוריה משפחתית של סרטן השד או שחלה (ולפעמים גם לבלב וערמונית).

• חולות צעירות (שמפתחות סרטן מתחת לגיל 50).

• חולות עם סרטן שד מסוג 'טריפל נגטיב' (שלילי לקולטנים להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון ושלילי לחלבון HER-2).

• גברים עם סרטן שד.

• חולות בקבוצות אתניות מסוימות, ובייחוד האוכלוסייה היהודית-אשכנזית.

כיצד המוטציות בגנים BRCA1/2 משפיעות על הסיכון לסרטן? 

המוטציות בגנים BRCA1/2 מעלות את הסיכון לסרטן השד וסרטן השחלות: נשאית של אחת משתי המוטציות בגן BRCA1 נמצאת בסיכון של 50% עד 84% לפתח סרטן השד - פי 7 יותר מהסיכון באוכלוסייה הכללית, וכן בסיכון של 20% עד 50% לפתח סרטן השחלות - פי 30 יותר מהאוכלוסייה הכללית. גם לנשאיות המוטציה בגן BRCA2 סיכון דומה של 50% עד 70% לסרטן השד ו-11% עד 59% לסרטן השחלות. כמו כן יש עליה מסויימת בסיכון לסרטן לבלב, וכן לסרטן ערמונית ושד אצל גברים נשאים.

כיצד בודקים נוכחות מוטציות ב-BRCA1/2?

סל הבריאות הממלכתי בישראל מאפשר כיום מימון ציבורי לבדיקה גנטית לנוכחות המוטציות בגנים BRCA1/2 לכלל הנשים האשכנזיות, לרבות נשים שמגדירות עצמן אשכנזיות - גם במידה והן ממוצא אשכנזי רק מצד אחד מההורים. כמו כן, הבדיקה הגנטית לנוכחות המוטציות כלולה בסל לכל חולי וחולות סרטן שד, שחלה ולבלב, ללא קשר למוצאם האתני או גיל התחלואה, וכן לאנשים בריאים שקרובי משפחתם מדרגה ראשונה או שנייה נמצאו נשאים של מוטציה בגנים אלה.

חולות בסרטן שד או שחלות שעל פי חישוב בתוכנות ניבוי מסוימות נקבע כי יש להן סיכון של 10% או יותר לקיומה של אחת המוטציות בגנים אלה, ושאינן ממוצא אשכנזי, זכאיות לבדיקה מקיפה יותר שנקראת "ריצוף מלא" במידה והבדיקה למוטציות השכיחות באוכלוסייה חוזרת תקינה (שלילית).

הבדיקה הגנטית מבוצעת בשלבים:

• ראשית תבוצע בדיקה למוטציות הידועות לפי המוצא (במידה וקיימות כאלה במוצא הספציפי של המטופלת).

• במידה והבדיקה הספציפית יוצאת שלילית – יופנו החולות העונות על הקריטריונים לזכאות בשלב השני לבדיקת ריצוף של הגנים BRCA1 ו-BRCA2 המאפשרת לזהות מוטציות נדירות, שלא נסרקות בבדיקה הראשונית.

לפי עמדה חדשה של החברה האמריקאית למנתחי שד (ASBrS) שהוצגה בפברואר 2019, יש להפנות את כלל החולות לייעוץ גנטי ולבצע להן לכל הפחות בדיקה לנוכחות מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2  וכן למוטציות במספר גנים נוספים, וזאת מאחר וזיהוי המוטציות עשוי להשפיע על היקף הניתוח, מתן טיפול קרינתי ולפעמים על הטיפול התרופתי לאחר ניתוח שד, כפי שמוסבר בהמשך המדריך. 

האם לבצע בדיקות גנטיות לכלל הנשים? באוקטובר 2012 פורסמו ממצאי מחקר שבוצע במרכז הרפואי שערי צדק, שעל פיהם החוקרים המליצו על בדיקת סקר גנטית כללית לנוכחות המוטציות ב-BRCA1/2 בקרב כלל האוכלוסייה האשכנזית בישראל. אולם המלצה זו טרם אומצה בסל הבריאות, ויש לגביה מחלוקת בקהילה הרפואית, כשאחת הטענות של המתנגדים להמלצה היא שיישומה עלול לעורר חרדת יתר מפני התפתחות סרטן בקרב נשים שיזוהו כנשאיות המוטציה ללא כל סיפור משפחתי של סרטן השד.

טיפול תרופתי מניעתי לנשאיות המוטציות ב-BRCA1/2

מספר מחקרים בחנו את יעילותו של טיפול תרופתי מניעתי בתרופות הורמונאליות לסרטן השד לנשים בסיכון גבוה לחלות בסרטן על רקע סיפור משפחתי וגורמי סיכון סביבתיים שונים, לצורך הפחתת הסיכון לסרטן השד, בין השאר בתרופות טמוקסיפן, ראלוקסיפן ותרופות מקבוצת מעכבי ארומטאז.

בסקירת ספרות בנושא שפורסמה בפברואר 2019 מטעם כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת נקבע כי הטיפול התרופתי מפחית את הסיכון להתפתחות סרטן שד חיובי לקולטנים להורמונים לאסטרוגן, לרבות סרטן שד ראשוני חודרני, אך אינו מפחית את הסיכון לסוגים אחרים של סרטן השד (שליליים לקולטנים לאסטרוגן), ובמקביל מעלה את הסיכון להתפתחות תופעות לוואי וסיבוכים המיוחסים לתרופות, לרבות עלייה בסיכון לקרישי דם בקרב מטופלות בטמוקסיפן וראלוקסיפן, עלייה בסיכון לקטרקט וסרטן הרחם בקרב מטופלות בטמוקסיפן ועלייה בסיכון להפרעות שלד-שריר בכלל התרופות.

כיוון שהמחקרים הנ"ל כללו מספר קטן מאוד של נשים נשאיות של מוטציות ב-BRCA1/2 (עשרות בודדות), לא ניתן להשליך מתוצאות אלה על אוכלוסיית הנשאיות, ונכון להיום טיפול תרופתי מניעתי לנשים שמזוהות כנשאיות הוא לא המלצה מקובלת. לכן לרוב דנים עם נשאיות בריאות לגבי אפשרות של  כריתת שדיים מונעת מול מעקב הדמייתי וכירורגי.

כריתת שד מונעת לנשאיות המוטציות ב-BRCA1/2

המחלוקת בקרב רופאים בדבר הצורך להמליץ על ביצוע כריתת שד מונעת לנשאיות של המוטציות ב-BRCA1/2 היא נושא טעון ורגיש. סיפורה של השחקנית ויוצרת הסרטים אנג'לינה ג'ולי שעברה כריתת שד כפולה מניעתית ובהמשך כריתת שחלות על רקע נשאות המוטציה, העלה את הנושא לתודעה ציבורית ונשים רבות עברו את הפרוצדורה בעקבותיו.

מרבית המחקרים כיום מצביעים על ירידה של 90% בסיכון לסרטן השד בקרב נשאיות המוטציה האשכנזית שבוחרות לעבור כריתת שד דו צדדית מניעתית.

מחקר שפורסם במאי 2008 בכתב העת  International Journal of cancerבקרב 2,677 נשאיות של המוטציות ב-BRCA1/2 בתשע מדינות העלה כי כעבור שלוש וחצי שנות מעקב מאז האבחנה של הנשאות, 57.2% עברו ניתוח להסרה מונעת של השחלות ומתוך 1,381 נשים שלא חלו בסרטן השד, 18% עברו כריתה מונעת של שני השדיים. בישראל נמדד במחקר שיעור נמוך של כריתות שד מניעתיות על רקע הנשאות (4.2%),בהשוואה לארה"ב (36.3%), הולנד (32.7%), צרפת (25%), אוסטריה (20%) ואיטליה (10%). עם זאת, כריתת שחלות מונעת על רקע הנשאות הייתה מקובלת בישראל (66.7% מהנשאיות), כשמעליה נורבגיה (73.5%), ארה"ב (71.1%) וצרפת (71%), ומתחתיה יתר המדינות, לרבות הולנד (64.2%), קנדה (57.3%), אוסטריה (52.1%) ואיטליה (50%).

טיפול תרופתי לחולות עם המוטציות ב-BRCA1/2

בשנים האחרונות נוספה קבוצה חדשה של תרופות ביולוגיות לסרטן שמיועדות ספציפית לנשים נשאיות של המוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 – קבוצת תרופות הקרויות 'מעכבי PARP' (קיצור של Poly ADP-ribose Polymerase Inhibitors) שאושרו בשנים האחרונות לשימוש לנשים חולות סרטן השחלות וסרטן השד עם רקע של נשאות של מוטציה בגנים אלה.

התרופה הראשונה בקבוצה שאושרה לסרטן השד היא לינפארזה (Lynparsa) המכילה את החומר הפעיל אולפריב (Olaprib) אישור שניתן על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) בינואר 2018 לסרטן שד גרורתי.

תרופה שנייה ממשפחת 'מעכבי PRAP' שאושרה היא טלזנה (Talzenna) שמכילה את החומר הפעיל טלזופאריב (Talazoparib) שאושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) באוקטובר 2018.

שתי התרופות מיועדות לטיפול בחולות בסרטן שד גרורתי או לא נתיח שהן נשאיות של מוטציה באחד הגנים BRCA1/2 ושהגידול שלהן שלילי לחלבון HER-2. תופעות הלוואי העיקריות שנקשרו לתרופות אלה כוללות עייפות, אנמיה ובחילות.

נכון לשנת 2020, שתי התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לנשאיות המוטציה שפיתחו סרטן שד גרורתי והן שליליות לביטוי יתר לחלבון HER-2, כטיפול בקו ראשון למחלה הגרורתית.

מיון גנטי טרום השרשתי לנשאיות המוטציות ב-BRCA1/2

בחלק מבתי החולים בישראל מבוצע כיום הליך שנקרא אבחון גנטי טרום השרשתי (PGD)  בשילוב עם הפריה חוץ גופית. הפעולה מתאימה לזוגות בהם ידועה נשאות של מוטציה מסויימת, באופן שמאפשר למנוע את העברת המוטציה לדורות הבאים.

כיום מבוצע ההליך בעיקר למשפחות עם רקע של מחלות גנטיות קשות, אולם ישנם מקרים בהם ההליך מאושר גם לנשים עם נשאות של מוטציות ב-BRCA1/2.

בבריטניה אושר ביצוע אבחון טרום השרשתי לביטול נשאות המוטציה האשכנזית על ידי רשות מיוחדת (HFEA) בשנת 2006. בארץ נידונה הסוגיה מספר פעמים בשנים האחרונות, אך נכון להיום טרם הוכללה הטכנולוגיה בסל הבריאות הממלכתי.

מוטציות בגנים נוספים שנקשרו לסרטן השד

בשנים האחרונות נמצאו גנים נוספים שמוטציות בהם מעלות את הסיכון לסרטן השד, אך ברוב המקרים לא בשיעורים גבוהים כמו המוטציות בגנים BRCA1/2. לפי מידע ממחקרים שרוכזו במכון הלאומי לסרטן בארה"ב (NCI), בין השאר תוארו סרטן השד וסרטן השחלות על רקע מוטציות גם בגנים הבאים:

• גן TP53 הממוקם על גבי כרומוזום 17

• גן PTEN הממוקם בכרומוזום 10

• גן PALB2 הממוקם בכרומוזום 16

• גן  CDH1הממוקם בכרומוזום 16

• גן STK11 הממוקם בכרומוזום 19

• גן ATM הממוקם בכרומוזום 11

• גן CHEK2 הממוקם בכרומוזום 22

קיימים גנים נוספים שרמת הסיכון לסרטן שד על רקע מוטציה בהם אינה מוגדרת היטב בשלב זה.

כיום קיימות בדיקות גנטיות מקיפות, שנקראות "פאנלים גנטיים" – בדיקות שמאפשרות לסרוק בבדיקה אחת במקביל את כל הגנים המוכרים שקשורים לסיכון מוגבר לחלות בסרטן השד או בסוגי סרטן רבים אחרים. עלות של בדיקות מסוג זה ירדה באופן משמעותי, ונעה כיום בין 1,500 ל-4,000 ש"ח (תלוי במעבדה). יש להבדיל בין בדיקות מסוג זה (שכאמור מטרתן לזהות גורמים תורשתיים המעלים סיכון לחלות בסרטן) לבין הבדיקות הגנומיות המוצעות כיום על ידי חברות שונות לחולי סרטן – שסורקות מוטציות נרכשות בתאי הגידול הסרטני שהוצאו בביופסיה לצורך התאמת טיפול תרופתי.

• ד"ר רינת ברנשטיין מולכו היא מומחית באונקולוגיה ובגנטיקה רפואית, רופאה בכירה במכון לגידולי שד במרכז הרפואי שיבא וממנהלות קהילת סרטן השד ב"כמוני"

עדכון אחרון: מארס 2020