אדמנת

אדמנת ובלעז 'אריתמה' (Erythema) היא דלקת בעור שמאופיינת באודם ונפיחות עקב התרחבות של נימי הדם או הקרומים הריריים של כלי הדם מתחת לעור. התופעה עלולה להתפתח מסיבות שונות, לרבות זיהומים, ועשויה להוות תסמין אפשרי לקדחת ים תיכונית משפחתית, ובעיקר בתופעה הקרויה 'אדמנת דמוית שושנה' שמתוארת גם כ'תפרחת דמוית אריסיפלס'.

אדר

ראו ערך 'צדר'.

אוטו-אינפלמטורי

מחלות/תסמונות אוטו-אינפלמטוריות הן מחלות/תסמונות דלקתיות שמערבות איברים שונים בגוף, הנגרמות שלא כתוצאה מזיהום חיידקי/ נגיפי, אלא מתפתחות כדלקת סטרילית כתוצאה מתגובה של הגוף לגירוי עצמי (אוטו= עצמי, אינפלמטורי=דלקתי) מסיבות שאינן ידועות לאשורן.

קדחת ים תיכונית משפחתית היא המחלה האוטו-אינפלמטורית הגנטית הראשונה שבשנת 1997 התגלה הגן הגורם לה (גן MEFV). באפריל 1999 זוהה גן למחלה דלקתית נוספת – תסמונת TRAPS, ואז הוצג המונח המקצועי 'אוטו-אימנפלמטורי' לראשונה.

מחלות אוטו-אינפלמטוריות מאופיינות ברובן בהתקפים של חום גבוה, ולכן כונו בעבר 'תסמונות חום מחזורי'. כיום מקובל להתייחס ברפואה לרצף בין מחלות אוטואימוניות שנגרמות על רקע פעילות משובשת של המערכת החיסון הנרכשת כנגד איברים בגוף ומאופיינות בנוגדנים לבין מחלות אוטו-אינפלמטוריות שבהן הדלקת נגרמת על רקע כשל במערכת החיסון המולדת מגירוי לא ברור, ברוב המקרים על רקע גנטי.

בין המחלות האוטו-אינפלמטוריות, פרט לקדחת ים תיכונית, נכללות תסמונת פי-פאפא (PFAPA) שהיא המחלה האוטו-אינפלמטורית השכיחה בעולם, תסמונת TRAPS, תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין (CAPS) ודלקת מפרקים מערכתית אידיופתית של גיל הנעורים מסוג סיסטמי (Systemic onset JIA).

אוטוזומאלי דומיננטי

מחלה גנטית עוברת בתורשה בדפוס 'אוטוזומלי דומיננטי' (Autosomal dominant pattern), כשמספיק שרק עותק אחד של הגן מתוך שני העותקים שבתאי הגוף יהיה נשא של המוטציה הגנטית המחוללת את המחלה. כלומר, במקרים אלה מספיק שהמחלה תעבור בתורשה מהורה אחד הנושא מוטציה בגן הרלוונטי.

שנים רבות גרסו בקהילה הרפואית שקדחת ים תיכונית משפחתית היא 'מחלה רצסיבית', כלומר שנדרש שהמוטציה הגנטית שגורמת למחלה תעבור לחולה משני ההורים – כלומר ששניהם יהיו נשאים של מוטציות גנטיות. בשנים האחרונות התברר כי בכ-25% מהמאובחנים מזוהה מוטציה רק בעותק אחד של הגן MEFV, ובמקרים אלה המחלה לכאורה דומיננטית, אך בחלק מהמקרים קיימת מוטציה נוספת גם בעותק השני שלא זוהתה.

אוטוזומלי רצסיבי

בכשני שליש מהמקרים, קדחת ים תיכונית מועברת בתורשה בדפוס 'אוטוזומאלי רצסיבי' (Autosomal recessive pattern)  כלומר שנדרש קיומן של מוטציות בשני עותקים מהגן MEFV בכל תא – העותק שמקורו באם והעותק שמקורו באב. במצב זה של מחלה רצסיבית, התפרצות המחלה דורשת למעשה ששני ההורים יהיו נשאים של מוטציה באחד לפחות משני עותקי הגן, גם אם לא פיתחו תסמינים של המחלה.

אילאריס

אילאריס (Ilaris) המכילה את החומר הפעיל Canakinumab היא התרופה הביולוגית היחידה שרשומה למחלת קדחת ים תיכונית משפחתית שעמידה לטיפול בכולכיצין. התרופה מהווה את אחת התרופות מקבוצת 'נוגדי אינטרלוקין 1'.

התרופה ניתנת לפי ההתוויה אחת לחודש או אחת לחודשיים בזריקה תת עורית. החל מינואר 2019 אילאריס כלולה בסל הבריאות הממלכתי כקו טיפול שני למטופלים שפיתחו עמידות לטיפול הסטנדרטי בקולכיצין. 

אינפלמזום

אינפלמזום (Inflammasome) הוא תיאור למערכת בסיסית בגוף המעורבת בתהליכי דלקת. התהליך הדלקתי שמאפיין קדחת ים תיכונית משפחתית שבו מעורב חלבון הקרוי 'פירין' מכונה 'אינפלמזום הפירין'. חלבון הפירין בתפקידו הנורמאלי גורם לאינטראקציה בין שני רכיבים בתא המעודדים התפתחות חלבון דלקתי בשם 'אינטרלוקין 1 בטא'. מוטציות בגן MEFV שנקשרו לקדחת ים תיכונית משפחתית גורמות לעירור ספונטני של הפירין בגוף, ובכך נוצר 'אינפלמזום הפירין' שגורם להיווצרות החלבון הדלקתי, וכך נוצרת ומשגשגת תגובה דלקתית המאפיינת קדחת ים תיכונית משפחתית.

ארתריטיס

ארתריטיס (Arthritis) היא דלקת מפרקים שעלולה להתפתח אצל חולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית.

אריתמה

ראו ערך 'אדמנת'.

גן MEFV

בשנת 1997 התגלה הגן MEFV הגורם לקדחת ים תיכונית משפחתית בשני מחקרים נפרדים – האחד אמריקאי בכתב העת Cell והשני צרפתי בכתב העת Nature Genetics. הגן MEFV אחראי למעשה ליצירת חלבון הקרוי פירין או מרנוסטרין, שמורכב מ-781 חומצות אמיניות. מוטציות שונות שעשויות להתפתח בגן MEFV גורמות לירידה בפעילות החלבון שמובילה לתהליכים הדלקתיים של המחלה.

הגן MEFV מצוי על גבי כרומוזום מס' 16 ומורכב מעשרה אקסונים. עד כה תוארו יותר מ-200 מוטציות אפשריות בגן MEFV, אולם מרבית החולים בקדחת ים תיכונית עשויים לשאת מספר מצומצם של מוטציות גנטיות בהתאם לאוכלוסייה: בישראל בקרב יהודים המוטציה M694V שכיחה במיוחד אצל חולים יהודים ממוצא צפון אפריקאי ואצל יהודים ממוצא עיראקי. המוטציה V726A שכיחה בעיקר בקרב יהודים יוצא עיראק ויהודים אשכנזים, והמוטציה E148Q מופיעה בכל האוכלוסיות. אצל חולים ערבים ישראלים שכיחות בעיקר המוטציות M694V, V726A ו-M680I.

דיברטיקוליטיס

דיברטיקוליטיס (Diverticulitis) היא דלקת זיהומית חדה של הסעיפים (דיברטיקולות) במעי הגס שמתאפיינת בכאבי בטן, ותסמיניה עלולים להטעות כקדחת ים תיכונית משפחתית.

דלקת סטרילית

דלקת סטרילית היא דלקת שנגרמת ללא מחוללים חיצוניים – חיידקים או נגיפים, ונובעת מתגובה דלקתית של הגוף לגירוי כלשהו, שבאה לידי ביטוי בעלייה מהירה ברמות תאי הדם הלבנים מסוג לויקוציטים שמפרישים אנזימים שונים וגורמים לעלייה של חום הגוף ולכאבים, וזאת בהבדל מדלקת הנגרמת על ידי זיהום.

קדחת ים תיכונית משפחתית היא מחלה תורשתית אוטו-אינפלמטורית שמופיעה בה דלקת סטרילית.

הפרעות גדילה

קדחת ים תיכונית משפחתית עלולה לגרום להפרעות גדילה אצל ילדים במקרים הקשים, מאחר והגוף משקיע אנרגיה רבה בהתמודדות עם הדלקת ולא נותרים די משאבים לגדילה ועלייה במשקל. אצל חלק מהילדים החולים, הגדילה משתפרת רק לאחר תחילת טיפול תרופתי בקולכיצין ולעיתים רק לאחר הוספת טיפול ביולוגי.

התקף אקוטי/ חד

קדחת ים תיכונית משפחתית היא מחלה הפורצת בדפוס של התקפים אקוטיים/ חדים (Acute attacks). תסמיני המחלה – חום גבוה וכאבים – פורצים לרוב בהתקפים מוגבלים למשך 12 שעות לפחות עד מספר ימים עד שנפסקים לחלוטין, כשמשך ההתקף שונה מחולה לחולה. לעתים רחוקות בסיבוך נדיר של המחלה (protracted febrile myalgia) ההתקף עלול להימשך שבועות וחודשים, ולעתים אף שנים. הסיבות להתפרצות התקפי המחלה אינן ידועות עדיין לאשורן אף על פי שבשנתיים האחרונות חלה פריצת דרך משמעותית בהבנת המחלה.

וסקוליטיס

וסקוליטיס (Vasculitis) היא דלקת של כלי הדם שעלולה להתפתח כסיבוך לא שכיח אצל אנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית. מחקר מצרפת שפורסם בשנת 2015 העלה כי סוגי דלקות כלי הדם השכיחות בקדחת ים תיכונית כוללים דלקת של כלי הדם הקטנים הקרויה 'הנוך-שונליין פורפורה' (Henoch-Schonlein purpura וקיצור HSP) הפוגעת לרוב בכלי הדם בעור, המעי והכליות; דלקת רב עורקית קשרית (PolyArteritis Nodosa וקיצור PAN) של כלי דם קטנים ובינוניים שעלולה לפגוע בדפנות העורקים בגוף, ומחלת בכצ'ט (Behcet disease ובקיצור BD) שמאופיינת בדלקת בכלי הדם וכיבים אוראליים וגניטאליים אשר גם בה ניתן טיפול בתרופה קולכיצין.

וריאנט

וריאנט גנטי (Gene Variant) מהווה מילה נרדפת ל'מוטציה גנטית'.

חום גבוה

כפי ששם המחלה מרמז (קדחת), חום גבוה הקרוי בעגה הרפואית גם 'פירקסיה', מהווה את התסמין הבולט שמאפיין קדחת ים תיכונית משפחתית. חום גבוה מופיע אצל למעלה מ-90% מהחולים, אך לא כולם, ועשוי להופיע לצד פרכוסי חום. במצבים נדירים יש חולים שיפתחו סיבוכים של המחלה לרבות עמילואידוזיס מבלי שיפתחו את תסמיניה האופייניים כגון חום, תופעה שתוארה בעיקר בקרב חולים נשאי המוטציה M694V השכיחה בקרב יהודים ממוצא צפון אפריקה.

החום שמאפיין את המחלה לרוב נע בין 37.5 מעלות ל-40 מעלות ולעתים מלווה בצמרמורות ועייפות. אצל תינוקות ופעוטות חום גבוה עשוי להוות את התסמין היחידי של המחלה, כששאר התסמינים מופיעים בגילים מאוחרים יותר.

חלבון CRP

חלבון CRP (קיצור של C-reactive protein) הוא חלבון המיוצר בכבד אשר רמות גבוהות שלו בדם מהוות סמן להתפתחות דלקת באזורים שונים בגוף. אצל חולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית מזוהות רמות גבוהות של החלבון בזמן התקף והמקרים הקשים יותר גם בין ההתקפים.

חלבון SAA

חלבון SAA (קיצור של Serum Amyloid A – 'חלבון עמילואיד A') שמיוצר בכבד עלול לשקוע באברי הגוף ולגרום לעמילואידוזיס. רמות גבוהות ממנו בדם עשויות להוות סמן לקיומה של מחלה דלקתית, לרבות קדחת ים תיכונית בשעת התקפים. SAA יכול לשמש לבדיקה לאבחון ומעקב של קדחת ים תיכונית משפחתית במקרים מסויימים על אף שאינו נמצא בשימוש רוטיני ואינו מהווה חלק קבוע במעקב אחר החולים. אצל 30% מהמאובחנים רמות חלבון SAA אינן שבות לרמות תקינות בתקופות הרגיעה, וחולים אלה נמצאים בסיכון מוגבר לפתח עמילואידוזיס אם אינם נוטלים כולכיצין כראוי.

טוניקה ואגינאליס

טוניקה ואגינאליס (Tunica vaginalis) הוא הקרום שעוטף את האשכים. אצל כ-5% מהגברים עם קדחת ים תיכונית משפחתית עלולים להופיע התקפים המערבים את הטוניקה ואגינאליס שגורמים לנפיחות דלקתית באזור האשכים, וזאת אף עלולה בטעות להיות מאובחנת כתסביב אשך (אשך המסתובב סביב עצמו).

כאבי בטן

כאבי בטן הם מהתסמינים האופייניים יותר של קדחת ים תיכונית משפחתית, ומופיעים אצל כ-90% מהחולים בשלב כלשהו של המחלה, כשהכאב נע בין כאב קל לחד, ויכול להיות מפושט באזור הבטן או ממוקד לאזור מסוים.

כאבי בטן שמאפיינים את המחלה עשויים לחקות כאבי בטן כתוצאה מדלקת בתוספתן (אפנדציט), אך למעשה מקורם בדלקת חדה בצפק.

כאבים בחזה

כאבים בחזה מהווים את אחד התסמינים האופייניים לקדחת ים תיכונית משפחתית ועשויים לנבוע ממספר סוגים של דלקות, ובעיקר פלאוריטיס שהיא דלקת של קרום הריאה, פריטוניטיס שהיא דלקת של מעטפת הבטן או פריקרדיטיס שהיא דלקת בקרום הלב (פריקרדיום).

כאבי מפרקים

כמחצית מהחולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית עלולים לסבול במהלך ההתקפים מכאבים במפרקים, כאבים המערבים לרוב את מפרקי הירכיים, הברכיים והקרסול. אצל חלק מהחולים – תופיע אף דלקת של המפרק, בעיקר בברך שתלווה בנפיחות, אודם וכאב בהנעת המפרק. התקפים של כאבי מפרקים לרוב נמשכים עד כשבוע ימים ומגיעים לשיאם תוך יום-יומיים.

כאבי שרירים

ראו ערך 'מיאלגיה'.

לויקוציט

לויקוציט (Leukocyte) הוא תא דם לבן (השייך למערכת החיסון) שרמתו בגוף עולה בעקבות דלקת. קדחת ים תיכונית משפחתית היא מחלה תורשתית דלקתית המתבטאת בעלייה בריכוזם של לויקוציטים ובעיקר מסוג הקרוי 'נויטרופילים'.

לויקוציטוזיס

לויקוציטוזיס (Leukocytosis) הוא מצב רפואי המתאר ספירה של תאי דם לבנים מעבר לרמה המוגדרת כנורמאלית, מצב שעשוי להעיד על דלקת, בין השאר כתוצאה מזיהום או ממחלה דלקתית אחרת, לרבות מחלות אוטואינפלמטוריות כגון קדחת ים תיכונית משפחתית בזמן ההתקף.

מוטציה

מוטציה גנטית (Gene Mutation), שמכונה לעתים גם 'וריאנט גנטי', משמעותה שינוי ברצף הגנטי הנורמאלי המופיע במיקום מסוים בגן. מוטציות יכולות להיות שליליות, חיוביות או ניטרליות בהשפעתן על תפקוד תאי הגוף.

בקדחת ים תיכונית משפחתית תוארו עד כה מעל 200 סוגי מוטציות בגן MEFV שנקשר למחלה. 

מוטצית סלף

מוטציית סלף (ובלעז Missense Mutation) היא מוטציה גנטית שגורמת לשינוי בחומצה אמינית יחידה בגן מסוים. המוטציות בגן MEFV הקשורות לקדחת ים תיכונית משפחתית הן 'מוטציות  סלף'.

מוטציה M694V

מוטציה M694V היא מוטציה גנטית שכיחה שנקשרה להתפתחות קדחת ים תיכונית משפחתית. המוטציה מופיעה בקרב מעל ל-90% מהמקרים של המחלה בקרב יהודים יוצאי צפון אפריקה, ובאוכלוסיות שונות המוטציה מהווה 20% עד 67% מהחולים.

במוטציה זו המתפתחת על גבי אקסון מס' 10 של הגן MEFV נגרם שינוי בקודון מס' 694 על הגן הגורם להחלפת חומצה אמינית מסוג 'מתיונין' בחומצה האמינית 'ואלין'.

חולים בקדחת ים תיכונית משפחתית עם המוטציה M694V (ב-2 האללים) נמצאים בסיכון מוגבר לפתח עמילואידוזיס – סיבוך שעשוי להיות מסכן חיים, והמוטציה גם נוכחת בקרב רוב החולים עם סוג 2 של קדחת ים תיכונית, אצלם פורצת המחלה בפתאומיות כשעמילואידוזיס מהווה את הסימן הראשון למחלה.

מחקרי אוכלוסיה בישראל מצאו כי כאחד מכל עשרה יהודים מצפון אפריקה ואחד מכל עשרה יהודים יוצאי עיראק מהווה נשא של המוטציה M694V.

מיאלגיה

מיאלגיה (Myalgia) מהווה מונח רפואי המתאר כאבי שרירים, תסמין שעשוי לאפיין קדחת ים תיכונית משפחתית שמתפתח בקרב כחמישית מהחולים. כאבי שרירים לרוב נמשכים לתקופה קצרה, עד יומיים, ונוטים להתפתח בערבים ואחרי פעילות פיזית מאומצת. כאבי שרירים לעתים עמידים לטיפול בקולכיצין ודורשים הוספת משכך כאבים מקבוצת NSAIDs כדי להתמודד עם עוצמתם.

מיאלגיה ממושכת עם חום

למרות שכאבי שרירים אצל חולים בקדחת ים תיכונית משפחתית לרוב קצרים, קיים  סיבוך נדיר יחסית המאפיין את המחלה של כאבי שרירים קשים עם חום לתקופה ארוכה שנמשכת מספר שבועות בשילוב עם מדדי דלקת גבוהים – תופעה הקרויה 'מיאלגיה ממושכת עם חום' ובלעז Protracted Febrile Myalgia. תופעה זו לרוב עמידה לטיפול במשככי כאבים מקבוצת NSAIDs וקולכיצין, ולרוב טיפול בסטרואידים מסוג פרדניזון מוביל לריפוי הדלקת והעלמות התסמינים תוך ימים ספורים. מחקר שנערך לאחרונה בביה"ח שניידר הראה כי מתן סטרואידים תוך ורידיים במינון גבוה לטווח קצר משיג תוצאות מצויינות בבלימת ההתקף.

מרנוסטרין

ראו ערך 'פירין'.

נוגדי אינטרלוקין 1

התרופות הביולוגיות לקדחת ים תיכונית משפחתית, המשמשות כיום לטיפול במצבים של חולים שאינם מגיבים או פיתחו עמידות לטיפול בקולכיצין – הן תרופות מקבוצת נוגדי אינטרלוקין 1' (ובלעז: Interleukin 1 inhibitors): התרופות אילאריס וקינרט. אילאריס היא התרופה הביולוגית היחידה שרשומה כיום לטיפול ב-FMF וכלולה בסל להתוויה זו. התרופה נקשרת ישירות לחלבון 'אטינטרלוקין 1 בטא'. התרופה קינרט מעכבת את הקולטן המצוי על גבי מעטפת התאים. בכך התרופות מעכבות את השפעת החלבון 'אינטרלוקין 1' אשר מעורר ומקדם את התהליך הדלקתי. 

נויטרופילים

נויטרופילים (Neutrophls) המסומנים בבדיקות דם לעתים בקיצור NEUT מהווים סוג של תאי דם לבנים מקבוצת הלויקוציטים שריכוזם בנוזל הדם עשוי לעלות בעקבות פעילות דלקתית. קדחת ים תיכונית משפחתית מתבטאת בעלייה בריכוז נויטרופילים שמפרישים מצדם אנזימים ומתווכי דלקת וגורמים לתסמיני המחלה – לרבות חום גבוה וכאבים.

סוג 1

קדחת ים תיכונית משפחתית סוג 1 (FMF Type 1) היא המחלה בצורתה הקלאסית שבה המוטציה הגנטית מאופיינת בפנוטיפ שבא לידי ביטוי בחום גבוה, כאבים ודלקתיות באזורי גוף שונים עם תסמינים שמשתנים בחומרתם מחולה לחולה ועם סיכון להתפתחות סיבוכים, לרבות עמילואידוזיס.

סוג 2

קדחת ים תיכונית משפחתית סוג 2 (FMF type 2) היא צורה נדירה ביותר של המחלה (המופיעה אצל פחות מאחוז מהחולים) שבה המוטציה הגנטית אינה מאופיינת בתסמינים המוכרים, כשהתסמין הראשון המבשר בפתאומיות על הופעתה הוא עמילואידוזיס. המדובר בפנוטיפ של קדחת ים תיכונית שנחשב לנדיר, ומאפיין בעיקר נשאים הומוזיגוטיים של המוטציה M694V.

סינוביטיס

סינוביטיס (Synovitis) היא דלקת של רקמת הסינוביום – הקרום המצפה את פנים המפרקים בגוף. סינוביטיס מהווה ביטוי של דלקת מפרקים ועלולה לגרום לכאב, נפיחות והגבלה בתנועתיות המפרק. מצב זה עלול להתפתח כסיבוך של קדחת ים תיכונית משפחתית.

סערת עמילואיד

'סערת עמילואיד' הוא מונח רפואי המתאר מצב של החמרה מהירה במצב הכליות על רקע עלייה בחלבוני עמילואיד ושקיעתם ועלייה פתאומית ומהירה בהפרשת חלבון בשתן. מצב זה נגרם לעתים אצל חולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית על רקע הפסקה או היענות חלקית לטיפול התרופתי בקולכיצין. מצב זה מעלה משמעותית את הסיכון להמשך ההידרדרות למצב של אי ספיקת כליות עד כדי אובדן מלא של תפקוד הכליות.

סקרואילאיטיס

סקרואילאיטיס (Sacroiliitis) היא דלקת במפרקי הגב התחתון באזור המותניים שעלולה להתפתח אצל חולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית – בעיקר בגיל המבוגר.

סרוסיטיס

סרוסיטיס (Serositis) היא דלקת שמתפתחת בקרומים הנסיוביים באזורים שונים בגוף – קרומים העוטפים איברים וחללים פנימיים בגוף המפרישים חומרים מסככים להקטנת החיכוך בין האיברים בעת תנועה. לקרומים הנסיוביים שתי שכבות: שכבת אפיתל ושכבת רקמת חיבור.

סרוסיטיס מהווה את אחד התסמינים המאפיינים קדחת ים תיכונית משפחתית. כשהדלקת מתפתחת בקרומים נסיוביים בשני אזורי גוף ומעלה – מצב רפואי זה קרוי 'פוליסרוסיטיס' (Polyserositis). סרוסיטיס עשויה להוות תסמין למחלות נוספות, לרבות זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת מפרקים שגרונתית, אי ספיקת כליות, ומחלות מעי דלקתיות – ובייחוד קרוהן.

עמילואיד

עמילואיד (Amyloid) הוא מונח המתאר חלבון בגוף שהופך למשקע בלתי מסיס באיברי גוף שונים ומייצר סיבוך רפואי הקרוי עמילואידוזיס. עמילואיד מופיע בצורות שונות במספר רב של מחלות כמשקע במוח, לרבות אלצהיימר, פרקינסון, סוכרת סוג 2 וקטרקט. בגוף מעל ל-20 חלבונים שעשויים ליצור עמילואיד מסוגים שונים.

בקדחת ים תיכונית משפחתית חלה עלייה בריכוז חלבון עמילואיד מסוג A בזרם הדם, שעלול לנוע לעבר אברי גוף פנימיים ולשקוע בהם, בעיקר בכליות, ולגרום לעמילואידוזיס. חלבון עמילואיד המאפיין קדחת ים תיכונית לרוב נוצר בכבד, ומכונה SAA (קיצור של Serum Amyloid A).

עמילואידוזיס

עמילואידוזיס (Amyloidosis) הוא מצב רפואי המתאר סיבוך מטבולי מסכן חיים של תהליך דלקתי שגורם בהדרגה לשקיעת חלבוני עמילואיד באברי גוף שונים ופגיעה בתפקודם. עמילואידוזיס אצל חולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית מתפתח לרוב בכליות, ובמקרים אלה עלול להוביל לכשל כלייתי ואי ספיקת כליות עד כדי הצורך בדיאליזה והשתלת כליה. כמו כן, עמילואידוזיס עלול להתפתח גם בכבד, במעי ו/או באברים נוספים, וגם במקרים אלה עלול להפוך למסכן חיים.

ישנם מקרים נדירים של חולים – לרוב עם שני עותקים של המוטציה M694V – אשר עלולים לפתח עמילואידוזיס כתסמין ראשון של קדחת ים תיכונית, ללא חום ותסמינים קלים שאופייניים למחלה – מצב המוגדר 'סוג 2' של המחלה.

התפתחות עמילואידוזיס אצל חולי קדחת ים תיכונית הינה לרוב מדורגת: תחילה מופיע חלבון בשתן, בהמשך מתפתחת תסמונת נפרוטית, בהמשך חלה עלייה ברמות הקריאטינין בדם מעבר לנורמה ובסוף מתפתחת אי ספיקת כליות המצריכה טיפולי דיאליזה והשתלת כליה.

כיום בעידן הטיפול בתרופה קולכיצין הסיכון להתפתחות עמילואידוזיס אצל חולים בקדחת ים תיכונית משפחתית נמוך ביותר. ככלל, שכיחות עמילואידוזיס באוכלוסייה המערבית נאמדת כיום בכ-8 חולים לכל מיליון תושבים, והמחלה נוטה להתפתח לאחר גיל 40.

פוליארטריטיס נודוזה

פוליארטריטיס נודוזה או PAN (קיצור של Poly Arthritis Nodosa) היא תופעה נדירה של דלקת בכלי הדם הקטנים והבינוניים בגוף שעלולה לגרום לפגיעה בכלי דם העלולה להוביל לסתימתם. במצב זה נפגעת הזרמת החמצן לרקמות הגוף ואיברים עלולים שונים עלולים לעבור נמק. לאנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית יש סיכון מוגבר לפתח סיבוך של PAN, אם כי מדובר בתופעה ששכיחותה נדירה ביותר והיא תוארה בעשרות בודדות של מקרים בספרות הרפואית העולמית.

פורפורה על שם הנוך-שונליין

פורפורה על שם הנוך-שונליין או HSP (קיצור של Henoch Schonlein Purpura) היא מחלה המתבטאת בדלקות בעורקים הקטנים בעור ובמעי כתוצאה משקיעת נוגדנים בדפנות כלי הדם, והיא מהווה תופעה נדירה שעלולה להתפתח כסיבוך אצל אנשים עם קדחת ים תיכונית משפחתית במצבים חריגים, בעיקר בקרב ילדים, ולהוביל בהמשך להתפתחות דלקת בכליות.

פיאלונפריטיס

פיאלונפריטיס (Pyelonephritis) היא דלקת זיהומית חדה של הכליה ואגן הכליה המאופיינת בכאבי בטן, ותסמיניה עלולים להטעות כקדחת ים תיכונית משפחתית.

פיברומיאלגיה

פיברומיאלגיה (Fibromyalgia) הקרויה בעברית 'דאבת שרירים' היא תסמונת ריאומטולוגית המתבטאת בכאב כרוני מפושט בשרירים ובמפרקים ומאופיינת ברגישות מוגברת, עייפות ושינה מוגברת יחד עם הפרעות שינה, ומלווה לעתים בשינויים במצב הרוח ובזיכרון. ידוע כיום כי המחלה מבטאת כאב כרוני ממקור מרכזי, קרי תוצר של הגברת עיבוד כאב והולכתו במערכת העצבים המרכזית.

פיברומיאלגיה עלולה להתפתח כמחלה נלווית לקדחת ים תיכונית משפחתית. לדוגמה: מחקר מתורכיה שפורסם בחורף 2011 העלה כי במדגם של 91 ילדים עם קדחת ים תיכונית משפחתית, כחמישית (21.9%) הציגו תסמינים של פיברומיאלגיה של הילדות (JFMS, קיצור של Juvenile FibroMyalgia Syndrome) בהבדל מ-3.3% בקבוצת ביקורת. במצבים אלה חשוב לזהות כי מקור הכאבים בשרירים ובמפרקים אינו בכחלק מתסמיני קדחת ים תיכונית אלא בפיברומיאלגיה הדורשת טיפול ספציפי, לרבות באמצעות פעילות אירובית בעצימות קלה עד מתונה (הליכה, שחיה, רכיבה על אופניים), הידרותרפיה, טיפול קוגניטיבי-התנהגותי וכן תרופות לשיכוך כאב לפי הצורך.

פירין

הגן MEFV שנקשר להתפתחות קדחת ים תיכונית משפחתית אחראי לייצור (מקודד) חלבון בגוף הקרוי פירין (Pyrin) או מרנוסטרין (Marenostrin). חלבון זה קיים בתאי הדם הלבנים ובתאי סיב (פיברובלסטים). הוא מורכב מ-781 חומצות אמינו, ומהווה חיישן לזיהוי רעלנים של חיידקים. מוטציות בגן MEFV שנקשרו לקדחת ים תיכונית משפחתית גורמות למעין "קלקול" בחלבון כך שהוא מעורר מצבי דלקת גם ללא הופעת חיידקים והופעת התסמינים ההתקפיים.

פירקסיה

פירקסיה (Pyrexia) מהווה מונח רפואי לתיאור חום גבוה אחד התסמינים הבולטים שמופיעים אצל רוב החולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית. 

פלויריטיס

פלויריטיס (Pleuritis) היא דלקת של קרום הריאה הקרויה 'צדר' או 'אדר', ומהווה סוג של 'סרוסיטיס', והיא מאופיינת בכאבים בחזה שמאפיינים חולים בקדחת ים תיכונית משפחתית. כאבים בחזה בזמן שאיפת אוויר קורנים לרוב לאזור הכתף, השכמה או הבטן, ולרוב מוגבלים לצד אחד בחזה.

פנוטיפ

פנוטיפ (Phenotype) הוא האופן שבו הגן בא לידי ביטוי בגוף האדם. קדחת ים תיכונית משפחתית מסווגת לשני סוגים על פי הפנוטיפים: סוג 1 מהווה קדחת ים תיכונית קלאסית שבה המוטציה הגנטית מאופיינת בחום גבוה, כאבים ודלקת באזורי גוף שונים עם תסמינים שמשתנים בחומרתם מחולה לחולה ועם סיכון להתפתחות סיבוכים, לרבות עמילואידוזיס; וסוג 2 – תופעה נדירה ביותר שבו המוטציה הגנטית אינה מאופיינת בתסמינים המוכרים, והתסמין הראשון המבשר על הופעתה הוא עמילואידוזיס.

פרוגנוזה

פרוגנוזה (Prognosis) הוא מונח רפואי לתיאור התחזית – התוצאה הצפויה של מחלה.

חולים בקדחת ים תיכונית משפחתית שמאובחנים בשלב מוקדם למחלה ומגיבים לטיפול בקולכיצין לרוב יחוו מחלה קלה עם פרוגנוזה מצוינת, ויטו לפתח התקפים מועטים של חום גבוה וסרוסיטיס וללא סיבוכים חמורים. מחקר מתורכיה שפורסם במאי 2012 העלה כי שיעורי התמותה של חולים בקדחת ים תיכונית בעידן הטיפול בקולכיצין דומים לאלו שמדווחים באוכלוסייה הכללית, אם כי פגיעה בכליות (בין השאר על רקע עמילואידוזיס) מעלה את הסיכון לתמותה ולכן יש למנוע אותה על-ידי נטילה סדירה של קולכיצין.

פרוטאינוריה

פרוטאינוריה (Proteinuria) היא עודף חלבון בשתן שעשוי להוות תסמין למחלות שונות הפוגעות בכליה. פרוטאינוריה אצל אנשים שאובחנו עם קדחת ים תיכונית משפחתית עלולה להעיד על התפתחות סיבוך מסוג עמילואידוזיס הגורם לשקיעת עמילואיד בכליות שעלולה להוביל לאי ספיקת כליות.

פריטונאום

ראו ערך 'צפק'.

פריטוניטיס

פריטוניטיס (Peritonitis) היא דלקת של קרום הריאה – הצפק, המהווה סוג של 'סרוסיטיס', והיא עלולה להתפתח אצל חולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית, ובמקרים מסוימים אף לגרום לחסימות מעיים כתוצאה מהצטלקויות ברקמת קרום הבטן. לפי מחקרים טיפול בתרופה קולכיצין עשוי למנוע התפתחות פריטוניטיס וסיבוכים נלווים, ולכן נדרשת היענות גבוהה לטיפול.

פריקרדיטיס

פריקרדיטיס (Pericarditis) היא דלקת של קרום הלב (פריקרדיום, Pericardium) שעלולה להתפתח אצל פחות מ-1% מהחולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית, במצבים מסוימים לצד דלקת בקרום הריאה – פלויריטיס.

במקרים רבים, כתוצאה מתסמין דומה לשתי התופעות – כאבים בחזה – היא אינה מאובחנת בזמן. מצב זה עשוי לגרום לשיבושים ביכולת ההתכווצות התקינה של הלב. כאבים בחזה המאפיינים פריקרדיטיס לרוב מוחמרים בשאיפה ושכיבה ומוקלים בישיבה ורכינה לפנים.

צדר

צדר' או 'אדר' ובלעז 'פלוירה' (Pleura) הוא מונח רפואי לתיאור קרום הריאה. דלקת בצדר הקרויה פלויריטיס עלולה להתפתח אצל חולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית, והיא עשויה להיות מלווה בכאבים אופייניים בחזה, הממוקדים לרוב בצד אחד של החזה, ועשויים להקרין לכתף, לשכמה או לבטן.

צפק

צפק ובלעז פריטונאום (Peritoneum) הוא קרום חלל הבטן – קרום דק שעוטף את דפנות חלל הבטן (צפק דופני) ואת רוב האיברים בחלל הבטן (צפק הקרביים). הצפק מפריש נוזל להקטנת החיכוך בין האיברים בפנים הבטן בעת תנועה.

דלקת של הצפק – פריטוניטיס עלולה להתפתח אצל חולים עם קדחת ים תיכונית משפחתית, ובמקרים מסוימים אף לגרום לחסימות מעיים כתוצאה מהצטלקויות ברקמת קרום הבטן.

קדחת ים תיכונית משפחתית

קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF, אפ.אמ.אפ, פמפ, קיצור של Familial Mediterranean Fever) היא תסמונת דלקתית כרונית שמאופיינת בהתקפי חום חוזרים המלווים בכאבי בטן, חזה ו/או מפרקים. ההתקפים נמשכים לרוב 72-12 שעות, ולעתים מלווים גם בפריחה עורית. ללא טיפול המחלה עלולה לגרור סיבוכים, לרבות עמילואידוזיס ופגיעה בכליות. המחלה שכיחה בעיקר בקרב יהודים יוצאי צפון אפריקה, ארמנים ובמדינות אגן הים התיכון. את שם המחלה תבע בשנת 1958 הישראלי פרופ' הרי הלר שייסד בשנות החמישים את המרפאה הראשונה לחולי FMF במרכז הרפואי שיבא.

קולכיצין

קולכיצין (Colchicine) הוא הטיפול התרופתי המרכזי בקדחת ים תיכונית משפחתית. המדובר בתרופה עתיקה אנטי דלקתית שמקורה בצמח סתוונית היורה, שמשמשת מאות שנים לטיפול בדלקות מפרקים. אצל חולים עם קדחת ים תיכונית התרופה מועילה לכ-75% מהחולים באופן מלא ולכ-20% נוספים באופן חלקי. התרופה ניתנת לרוב במינון של 2-1 מ"ג ליום (לרוב תחילה מותאם מינון של 1 מ"ג ביום בשני כדורים) ולעתים אף מעבר לכך, כשמטרת הטיפול למנוע את ההתקפים המאפיינים קדחת ים תיכונית. התרופה משמשת גם לטיפול במחלת השיגדון (גאוט). יש להיזהר מרעילות עם קבלת התרופה במינון יתר.

התרופה מהווה תרכובת כימית ופועלת למניעת יצירתם של מיקרוטובולים – סיבים חלבוניים הגורמים לחלוקה ותנועתיות של התא ומעורבים בתהליך הדלקתי שמאפיין קדחת ים תיכונית.

מחקרים שונים העלו את הצורך בשמירה על היענות מלאה לטיפול בתרופה קולכיצין, בהתאם למינון המותאם למטופל – מאחר והיא מפחיתה את הסיכון לסיבוכי המחלה ובכללם עמילואידוזיס. עם זאת, חלק מהחולים מפתחים עם הזמן עמידות לתרופה – בעיקר חולים נשאי המוטציה M694V, וחולים אלו זקוקים לרוב להוסיף טיפול בתרופה ביולוגית. 

תופעת הלוואי העיקריות שמיוחסות לקולכיצין הן נפיחות בבטן, שלשולים, גזים ותגובות אלרגיות.

קינרט

קינרט (Kineret) המכילה את החומר הפעיל Anakinra היא תרופה ביולוגית הרשומה בישראל לדלקת מפרקים שגרונתית ומחלות אוטו-אינפלמטוריות, ואינה רשומה להתוויה של קדחת ים תיכונית משפחתית, אולם נרשמת לעתים כטיפול לחולים שפיתחו עמידות לטיפול בקולכיצין. התרופה מהווה את אחת התרופות מקבוצת 'נוגדי אינטרלוקין 1'.

קינרט ניתנת מדי יום בזריקה לזרוע, הירך או הבטן. התרופה חוסמת קולטנים לחלבונים דלקתיים, ובכך מונעת מהם לפתח מצב של דלקת מוגברת. מאחר והתרופה מחלישה את המערכת החיסונית של הגוף, היא עלולה לגרום לזיהומים, ולמרות שהסיכון לכך קטן ביותר, במקרה של זיהום יש להפסיק את הטיפול בתרופה והשפעתה לרוב פגה תוך יממה. התרופה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי וניתנת לרכישה בהנחות דרך הביטוחים המשלימים של קופות החולים.

תסמונת TRAPS

תסמונת TRAPS (קיצור של Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome) היא תסמונת גנטית שקשורה למוטציות בגן TNFRS1A המועברת בדפוס אוטוזמאלי דומיננטי, שמהווה את אחת המחלות האוטו-אינפלמטוריות עליהן נמנית גם  קדחת ים תיכונית משפחתית, ומאופיינת כמוה בהתקפים חוזרים של חום ממושך, כאבי שרירים ומפרקים, פריחות וכן דלקות עיניים חוזרות, וכמו קדחת ים תיכונית כרוכה בסיכון להתפתחות עמילואידוזיס. התקפים של תסמונת TRAPS לרוב ארוכים יותר מאלה המאפיינים קדחת ים תיכונית ונמשכים לרוב בין שבוע ל-4 שבועות, והם אף פורצים בגיל מאוחר יותר. הטיפול בתסמונת זו ניתן לרוב בסטרואידים או בתרופות ביולוגיות למפתחים עמידות לסטרואידים.

תפרחת דמוית אריסיפלס

תפרחת דמוית אריסיפלס (Erysipelas-like rash) כלומר 'דמוית שושנה', הקרויה לעתים גם 'אדמנת דמוית שושנה' מהווה מונח לתיאור דלקת עורית שעלולה להתפתח אצל חלק מהחולים בקדחת ים תיכונית משפחתית ומאופיינת בפריחה ברגליים באזור השוקיים, הקרסוליים וגב כף הרגל המלווה בחום ואודם בעור (אדמנת), ועלולה להיות מפושטת.

תופעה זו עלולה להיות מאובחנת בטעות כזיהום עורי על רקע חיידק סטרפטוקוק או סטפילוקוק ולהוביל להמלצה שגויה לטיפול באנטיביוטיקה. תפרחת דמוית אריסיפלס לרוב חולפת באופן עצמאי תוך 3 ימים.

תרופות ביולוגיות

תרופות ביולוגיות הן תרופות המופקות מאורגניזמים חיים או מתוצריהם, ומשמשות בשנים האחרונות כתרופות מתקדמות למניעה, אבחון וטיפול במחלות שונות, לרבות סרטן. תרופות ביולוגיות כוללות בין השאר חלבונים ונוגדנים, ובהבדל מתרופות כימיות – הן מכוונות להשפיע ספציפית על מולקולות ייחודיות בגוף.

בקדחת ים תיכונית משפחתית כ-5% מהחולים אינם מגיבים לטיפול המקובל במחלה בתרופה קולכיצין או שעלולים לפתח עמידות לטיפול, ובמקרים אלה מוצעות כיום תרופות ביולוגיות למחלה מקבוצת 'נוגדי אינטרלוקין 1' – אילאריס הרשומה לקדחת ים תיכונית משפחתית וכלולה בסל הבריאות וקינרט. לפי מחקרים, התרופות הביולוגיות מועילות לכ-60% עד 80% מהחולים שאינם מגיבים לקולכיצין. תופעות הלוואי העיקריות של התרופות הביולוגיות הן זיהומים אך אלו נדירים יחסית.

APP

APP הוא קיצור של Acute Phase Proteins – חלבונים שרמתם בגוף עולה או יורדת בעקבות תגובה דלקתית, ובקבוצת חלבוני APP נכללים גם חלבונים שרמתם עולה על רקע קדחת ים תיכונית משפחתית, לרבות חלבון CPR והחלבון SAA.

* סייע בהכנת הכתבה ד"ר גיל אמריליו, ראומטולוג ילדים, מנהל השירות למחלות PFAPA ו-FMF בילדים במרכז "שניידר" לרפואת ילדים ומנהל קהילת קדחת ים תיכונית ב"כמוני" 

עדכון אחרון: ינואר 2019