משמעות השמנה לגבי סכרת 2

סכרת מטיפוס 2 בה חולים יותר מ 93% מכלל חולי הסכרת מתפתחת באיטיות רבה. ההפרעה המטאבולית היא כפולה ושתי זרועותיה מתפתחות במקביל, אם כי בקצב שונה, בכל החולים. ההפרעה הראשונה היא ירידה  ברגישות לאינסולין (או, בלשון אחר ,עליה בתנגודת לאינסולין) וההפרעה השנייה היא ירידה, מאד הדרגתית, לאורך שנים רבות, במסת תאי בטא וביכולת הלבלב ליצור כמויות גדולות של אינסולין הנדרשות עקב העלייה בתנגודת  לאינסולין. עליות ברמת הגלוקוז בדם, תחילה לאחר ארוחות ובהמשך במשך כל שעות היממה, מופיעות כאשר יכולת הייצור של הלבלב יורדת אל מתחת לגבול קריטי.

הירידה במסת תאי בטא  היא תוצאה של עליה בתהליך האפופטוזיס, ירידה בפרוליפרציה (קצב חלוקת תאי בטא) וירידה בניאוגנזיס של התאים (הווצרות תאי בטא חדשים כתוצאה מהתמיינות של תאי רקמת חיבור) . תהליכים אלה מושפעים במידה רבה מציטוקינים  פרואינפלמאטוריים ,בעיקר IL 6 ו-18 ,TNF alpha הנוצרים כידוע  בעיקר באדיפוציטים ורמתם גבוהה יותר ככל ששיעור רקמת השומן גבוה יותר.
תנגודת לאינסולין מתבטאת בעיקר בשתי מערכות, בשרירים (פרט לשריר הלב שאינו זקוק לאינסולין על מנת להשתמש בגלוקוז) ובכבד, שם האינסולין מאט את פירוק הגליקוגן. הירידה ברגישות תאי השריר לאינסולין היא ביסודה תכונה מולדת, קרוב לוודאי תורשתית, ההולכת ומחמירה עם הגיל אך בעיקר ככל שהמשקל היחסי עולה. מדידות הרגישות לאינסולין מראות יחס הפוך לאינדקס מסת הגוף או להיקף המותניים או לכמות השומן הבטני. רגישות תאי השריר לאינסולין תלויה, בין היתר, גם במסת השריר ובכושר הגופני. ככל שהכושר הגופני גבוה יותר כך עולה הרגישות לאינסולין. שרירים מאומנים מבצעים מאמץ גבוה תוך חיסכון באנרגיה. חילוף החומרים שלהם יעיל יותר ולכן הם מסוגלים לשמור על רמת פעילות גבוהה לאורך זמן. מרכיב נכבד בכושר הסתגלות השריר למאמץ הוא ניצול טוב יותר של האינסולין המאפשר חדירת כמויות יותר גדולות של גלוקוז לשריר ותהליך חימצון יעיל (אארובי –מעגל קרבס) תוך יצירת פחות חומרי פירוק. יכולת השריר להשתמש בחמצן מקבילה ליכולתו להשתמש בגלוקוז.
את שתי התכונות הטובות האלה אנו מוצאים בשרירים מפותחים שאין עליהם שכבות שומן. הרגישות הגבוהה לאינסולין מאפשרת לחילוף החומרים של הסוכר להתנהל ביעילות כאשר הלבלב אינו מועמס. ההשפעה של כושר גופני גבוה על הרגישות לאינסולין היא כה משמעותית עד שאפילו באנשים עם עודף משקל נשמרת רמה תקינה של אינסולין בדם, לא מתפתחת תנגודת לאינסולין ולא מתרחשים כל התהליכים הנובעים בחלקם  מעודף אינסולין כמו העלייה בלחץ הדם, ירידה ברמת ה-HDL, שינויים שומניים ברקמת הכבד וירידה בתפקוד האנדותל בדופן כלי הדם התורמים כולם להתפתחות טרשת עורקים.

שמירת כושר גופני גבוה על ידי אימון יום יומי היא, אם כן, אבן היסוד החשובה ביותר לשמירת הבריאות של כל אדם אך חשובה במיוחד באנשים שיש להם גורמי סיכון בולטים להתפתחות מואצת של טרשת עורקים ובראשם אנשים עם סכרת, עם תסמונת מטאבולית וצאצאיהם הישירים.
המידע המתסכל בנושא זה היא זמניות ההשפעה של האימון הגופני ולכן הצורך להתמיד בפעילות גופנית על בסיס יום יומי במשך כל החיים. באנשים בעלי משקל עודף די בהפסקה בת שבועיים שלושה במשטר אימונים על מנת להחזיר את התנגודת לאינסולין על כנה. תוך חודשים ספורים של אורח חיים נטול פעילות גופנית כל ההשפעה של האימון רב השנים נמוגה כלא הייתה. באנשים רזים משך הזמן עד לתפוגת היתרונות של הכושר הגופני ארוך יותר אך גם הוא נמדד בשנים מעטות. חזרה למשטר אימונים תחזיר כושר גופני גבוה ועימו את הרגישות לאינסולין ואת יתרונותיה המטאבוליים אך הנזקים שכבר נגרמו לכלי הדם ועימם ללב, למוח, כליות ולאברים אחרים, יישארו ויוסיפו להתקדם, מנם לאט יותר מאשר באנשים שלא חוזרים לכושר, אך הרבה יותר מהר מאשר באלה המתמידים ושומרים על כושר גבוה ללא הפסקות.
 
הזרוע השנייה, מוכרת יותר (והאהודה אף פחות ) של אורח החיים הבריא היא השמירה על משקל תקין, הקפדה על הרכב סל המזון האנטי-אתרוגני (הדיאטה הים תיכונית או  DASH diet).
הנושא המדובר והנכתב ביותר בתחום הבריאות הוא מגוון השיטות והאמצעים לרדת במשקל. חברות התרופות מקדישות מיליארדים  למחקר במטרה למצוא ולפתח את התרופה האולטימטיבית שתסייע לאנשים לרדת במשקל. אולם, עד היום, תי התרופות היחידות ששרדו את מבחן הזמן ה-Orlistat וה-Sibutramine  הן בעלות השפעה מוגבלת ואינן  משמעותיות לאנשים עם סכרת מטיפוס 2 שאינדקס מסת הגוף הממוצע שלהם עולה על 32. המחקרים הפרוספקטיביים המעטים שנמשכו מעל שנה מראים תמונה עגומה למדי: תוך השנה הראשונה 33% מהמטופלים  באורליסטאט  ו-45%  מהמטופלים בסיבוטראמין מפסיקים את הטיפול. הירידה הממוצעת במשקל היא  2.9 ק'ג  מאורליסטאט  ו- 4.3 ק'ג מסיבוטראמין. הנתון המשמעותי יותר המדגים את היעילות השולית של תרופות אלה באנשים עם סכרת הוא כי רק ב 10-12% מן המטופלים מושגת ירידה במשקל בשיעור של 10% או יותר.

 עולם הפוך:קשה מאד, ולאנשים רבים בלתי אפשרי, לרדת במשקל. כל כך קשה ששמנים רבים יותר ויותר נזקקים  לכירורגיה בריאטרית שאינה  נטולת סיכונים על מנת להפסיק לאכול בכמויות מופרזות. ספרות ענפה מתארת לאחרונה את השיטות השונות של הניתוחים הבריאטריים ומדגישה את השיעור הנמוך של סיבוכים אולם מעט נכתב על קשיי ההסתגלות של המנותחים ,על הסבל הכרוך במצבם החדש. עוד פחות נכתב (בינתיים) על השיעור ההולך וגובר של עליה חוזרת במשקל המתחילה שנים ספורות לאחר הניתוח. אמנם בתוך כשנה לאחר הניתוח  ולאחר הירידה הגדולה במשקל נצפית העלמות הסכרת וביטול הצורך בטיפול להורדת רמת הגלוקוז  ב-80% של המנותחים. אולם בשנה השלישית ואילך אנו מתחילים לראות עליה זוחלת לכיוון מעלה הן במשקל ועמו בהזדקקות מחודשת לטיפול התרופתי. הרבה יותר פשוט  ויותר קל שלא לעלות במשקל. הבעיה העיקרית היא שיש להתחיל הרגלי אכילה נכונים בגיל הינקות ולכל המאוחר בגיל הגן. כלומר, האדם המודרני ,זה המשוכנע כי גורלו נתון בידיו,הוא בעצם יציר כפיהם של הוריו לא רק לגבי המבנה הגנטי אלא גם ואולי בעיקר לגבי הרגלי החיים והחינוך המוקנים לו בגיל צעיר ,הרבה לפני שיש בידו יכולת שיפוט עצמי. אנשים חזקים ובעלי מוטיבציה מצליחים לעיתים להתגבר על דפוסי החינוך שהוטבעו בהם אך רוב בני האדם ממשיכים בדרך שנסללה ע"י הוריהם ,לרוב אף מבלי להבין כי אין זו דרכם העצמאית.  האם הרודפת אחר תינוקה עם בננה ורצה לרופאים "כי הילד לא אוכל" אל תלין שנים לאחר מכן על כך שגדל להיות ילד ונער שמן . על מנת להדגים את החשיבות העצומה של שמירה על משקל תקין די אם נזכיר כי הסיכוי לפתח סכרת מסוג 2 הוא רק אחוז אחד באדם רזה ,כ 5%  באדם במשקל ממוצע וקרוב ל 35%  באדם שמן. יתר לחץ דם גם הוא צפוי להתפתח בשיעור כפול בשמנים לעומת רזים .מחלות מפרקים שכיחות פי כמה בשמנים ורוב מחלות הסרטן שיעורן בשמנים גבוה ב 30% ויותר לעומת בעלי משקל תקין.
אנשים שבני משפחתם ,במיוחד הוריהם ,חולי סכרת, חייבים לאמץ אורח חיים בריא בקפידה ובגיל צעיר. אורח חיים נכון ערכו למניעת המחלה גדול בהרבה מאשר כל טיפול תרופתי . אנשים עם סכרת יכולים ,במקרים רבים, למנוע את הירידה בתפקוד הלבלב אם מיד לאחר האבחנה יאמצו אורח חיים מוקפד של אכילה נכונה ופעילות גופנית אינטנסיבית וישאפו ,תוך מספר חודשים עד שנתיים להגיע למשקל  הרצוי לפי המלצת אנשי מקצוע או לפי מדידה פשוטה של אינדקס מסת הגוף .משקל נכון ודופק איטי (במנוחה פחות מ-68 בגברים ו- 74 בנשים) יבטיחו מהלך שפיר יחסית של הסכרת ומניעת סיבוכים טוב יותר מאשר כל התרופות גם יחד.
בעיה נוספת עמה חייבים להתמודד האנשים עם סכרת והמטפלים בהם היא העלייה במשקל  שהיא מלווה קבוע של הטיפולים התרופתיים לאיזון רמת הגלוקוז. התרופות הגורמות להפרשת אינסולין כמו הסולפונילאוריאה והמתגלינידים וכמובן מתן ישיר של אינסולין  מגבירים תיאבון. הפחד מהיפוגליקמיה וההוראות שהמטופלים מקבלים להקפיד על ארוחות סדירות הופכות שמירה על משקל גוף סביר למשימה קשה אם לא בלתי אפשרית. העלייה במשקל מאזנת את התועלת שבאיזון המטאבולי ויתכן אף ששיווי המשקל נוטה לכף חובה. עד לזמן האחרון ,התרופה היחידה שהשימוש בה היה כרוך בעליה שולית במשקל היא המתפורמין (גלוקופאג') ואמנם, הרבה בזכות תכונה זו המתפורמין מומלץ כיום כתרופת הבחירה הראשונה באנשים עם סכרת  ,לבדו או בצירוף לתרופות אחרות.
 מזה מספר שנים יש בידי הרפואה קבוצת תכשירים חדשה אשר השימוש בה מביא לירידה המקובלת של 1-1,5 נקודות אחוז ברמת  HbA1cמבלי לגרום לעלייה במשקל ואפילו ,בשני שליש מהמטופלים,  מושגת ירידה של   3-4 ק'ג במשקל ,השג לא משמעותי כשלעצמו אך חשוב לנוכח החלופות הטיפוליות.
תכשירים אלה  הם תוצאה של הבנת מנגנוני הפעולה של מערכת האינקרטינים והצלחה לסנטז אנאלוגים של החומרים הפעילים.  הפפטיד דמוי גליקוגן (GLP -1), המופרש ע"י המעי בתגובה לעליה ברמת הגלוקוז,  גורם לשורה של תגובות, בראשן עליה בהפרשת אינסולין וכן ירידה בתגובת הגליקוגן והאטה בהתרוקנות הקיבה. התוצאה המשולבת של פעילות זו היא ירידה ברמת הגלוקוז בפלזמה .כיון שהפרשת ה GLP1- מתרחשת רק בתגובה לעלייה בגלוקוז ונפסקת עם הירידה הרי שהחומר איננו גורם להיפוגליקמיה. הרפית השריר החלק בקיבה וההאטה בהתרוקנות גורמת לתחושת שובע  ובחלק מהמטופלים גם לבחילה ולכן בולמת את אכילת היתר המלווה טיפול היפוגליקמי רגיל.
שני האנאלוגים של ה GLP1 הנמצאים כיום בשימוש מודגמים בתמונה מס 2. האקסנאטיד הנמצא כבר בארץ זכה לשם המסחרי Byetta ואילו הלוראגלוטיד עדיין לא הושק כאן והוא צפוי בראשית  2010. יתרונם של האנאלוגים בכך שהם עמידים בפני האנזים המפרק את החומר הטבעי במהירות רבהולכן יחסית בעלי טווח פעולה ממושך,חסרונם בכך שיש לתת אותם בזריקות . התכשירים הפומיים בקבוצה זו הם מעכבי האנזים המפרק את הGLP 1 ובכך מאריכים את פעילותו. יעילותם בהורדת רמות הגלוקוז פחותה בהשוואה לאנאלוגים אך הם נוחים יותר לשימוש. חברות התרופות מכינות כבר תכשירים מורכבים הכוללים את אחד ממעכבי האנזים (ה-DPP -4) יחד עם מתפורמין.
השיפור ביכולת להתמודד עם האיזון המטאבולי של אנשים עם סכרת איננו דרמאטי אך זוהי ראשית הדרך למציאת שיווי משקל בין הצורך להשיג איזון טוב של רמות הגלוקוז לבין ההכרח למנוע עלייה במשקל.

פרופ מוטי רביד
הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל אביב
המרכז הרפואי מעיני הישועה, בני ברק