נזאל פוליפוזיס ואסתמה – מה שחשוב לדעת

נזאל פוליפוזיס הוא מצב רפואי המתבטא ברקמה פוליפואידית בחלל האף והסינוסים  שמלווה בדלקת כרונית של הסינוסים – דהיינו סינוסיטיס כרונית (CRSwNP). מצב זה מתאפיין לרוב בגודש באף, קשיי נשימה דרך האף, כאבי ראש כרוניים ופגיעה בחוש הריח והטעם. לאחרונה עם העלייה במודעות להיקף התופעה, על רקע טיפולים מתקדמים שהוכחו כמועילים, ניכר כי רבים מהמתמודדים עם פוליפים באף סובלים גם מאסתמה – מחלת ריאות המאופיינת בדלקת כרונית בסמפונות הריאה, שנוטה להתבטא בקוצר נשימה, צפצופים/ שריקות בנשימה, לחץ בחזה, יובש בפה והתקפי שיעול.

השילוב של נזאל פוליפוזיס ואסתמה מכונה בעולם הרפואה בראשי התיבות NPcA (קיצור של Nasal Polyps and comorbid Asthma). ד"ר רמית מעוז-סגל, אימונולוגית ורופאה בכירה במכון האוטואימוני במרכז הרפואי שיבא ומנהלת בקהילת נזאל פוליפוזיס באתר "כמוני", מסבירה כי תופעה זו מתוארת בקהילה המדעית בקונספט של 'מחלה מאוחדת של נתיבי האוויר' (United Airway Disease – ובקיצור UAD). "משמעותה כי דרכי האוויר העליונות והתחתונות הינן למעשה חלק ממערכת נשימה משולבת אחת ולכן מצב דלקתי שפוגע בדרכי הנשימה העליונות עלול לפגוע גם בדרכי הנשימה התחתונות ולהיפך".

התחלואה הקומורבידית המשלבת נזאל פוליפוזיס עם אסתמה – מקורה במנגנון דלקתי משותף שזוהה בעשורים האחרונים, המאופיין בפעילות מוגברת של תאי T מסוג 2 של במערכת החיסונית (Th2), המכונה בעגה הרפואית 'דלקת סוג 2'. קיימות מחלות נוספות המאופיינות בדלקת סוג 2, ובהן נזלת אלרגית, אלרגיות למזון, אטופיק דרמטיטיס, אורטיקריה כרונית, דלקת ושט אאוזנופילית ,רגישות לאספירין ולנוגדי דלקת לא סטרואדליים (NSAIDS) ועוד.

אך המורכבות לא מסתכמת בזה. גם לגבי אסתמה שנחשבה בעבר למחלה אחת,  מתברר בשנים האחרונות כי מדובר למעשה באוסף של מצבים רפואיים שבבסיסם עומדים מנגנונים דלקתיים שונים. למשל, דלקת סוג 2 באה לידי ביטוי באסתמה המאופיינת בריבוי של תאים  אאוזנופילים בדם ו/או ברקמת הריאה. מגד, אצל מטופלים עם חסר חיסוני התהליך הדלקתי עשוי להיות גם מסוג שונה, וקרוי דלקת סוג 1. ברוב המקרים ,עם זאת, מדובר על תהליך משולב.

לפי סקירה שפורסמה בנובמבר 2015 בכתב העת Annals of the American Thoracic Society של החברה האמריקאית למנתחי חזה, כמחצית מהמאובחנים עם אסתמה מציגים פעילות דלקתית מוגברת המאפיינת את 'דלקת סוג 2'.

מצג המשלב נזאל פוליפוזיס ואסתמה נחשב ברפואה לשילוב מאתגר לטיפול הדורש אבחון של שתי המחלות ומעקב אחר יעילות הטיפולים. בשנים האחרונות אושרו תרופות ביולוגיות מתקדמות המכוונות להשפיע על מדיאטורים/מתווכים במסלולים של דלקת סוג 2, אשר הוכחו כמועילות לשתי המחלות.

תסמינים אופייניים

התסמינים של מצג משולב של נזאל פוליפוזיס ואסתמה כוללים למעשה את התסמינים של פוליפים באף, ובעיקר נזלת, גודש ואטימות רבה באף, שעשויים לבטא גם סינוסיטיס כרונית שלרוב מופיעה לצד הפוליפים, וכן פגיעות בחוש הריח והטעם, כאבי ראש ובמקרים חמורים גם פגיעה מבנית אנטומית באף; וזאת לצד תסמינים של אסתמה, שעשויים לכלול קוצר נשימה, לחץ וכאבים בחזה, שריקות וצפצופים בנשימה, יובש בפה, התקפי שיעול והפרעות שינה.

במקרים מסוימים אסתמה היא הביטוי הראשון, ורק לאחר הגעה לרופא אא"ג מתגלים הפוליפים באף. כפי שמספר ד"ר יואב חורב, רופא בכיר במחלקת אא"ג במרכז הרפואי וולפסון, "היו מקרים שמטופלים הגיעו אלינו אחרי שטופלו אצל רופאים אחרים בגלל אסתמה קשה שלא הייתה בשליטה למרות הטיפול התרופתי, והם מתלוננים על קושי מסוים לנשום מהאף או ירידה בחוש הריח, אך מבלי שמפריע להם משהו באף, ואחרי שמטפלים במחלה באף בניתוח או טיפול מקומי או תרופה ביולוגית, זה משפר גם את מצב הריאות, ובמרפאת אא"ג מזהים פוליפים". ד"ר חורב שחזר לאחרונה ארצה לאחר שהות בקנדה, בה עבד כרופא אא"ג המומחה במחלות סינוסים ופוליפים באף, מספר כי "לפחות 30% מהמטופלים שהייתי רואה במהלך היום במרפאה הופנו מרופאי ריאות ואלרגיה כי לא הצליחו להשתלט על מחלת ריאות בסיסית וביקשו לדעת אם יש פוליפים באף".

היקף התחלואה המשולבת

מחקרים מזהים שכיחות מוגברת של אסתמה בקרב אלו המאובחנים עם סינוסיטיס כרונית – המצב הרפואי שלרוב נלווה לפוליפים באף. לפי ממצאי סקר נרחב באירופה ב-12 מדינות ובהשתתפות מעל ל-52 אלף איש (סקר GA2LEN), שפורסמו בינואר 2012 בכתב העת Allergy, נוכחות של סינוסיטיס כרונית העלתה פי 3.47 את הסיכון לאסתמה, ואילו סינוסיטיס כרונית המלווה בנזלת אלרגית העלתה פי 11.85 את הסיכון לאסתמה.

עבודות הקושרות במישרין בין פוליפים באף לבין אסתמה מתפרסמות בספרות המקצועית מזה עשורים רבים. למעשה, הקשר דו כיווני: גם בקרב אלו הסובלים מאסתמה יש סיכון גבוה לפתח פוליפים באף, ואף לקרוב למחצית מאלו שמפתחים פוליפים באף יש סיכון מוגבר לפתח אסתמה בגילי הבגרות. לפי מחקרים שונים, כ-20% מהאנשים עם אסתמה מאובחנים עם פוליפים באף, וכ-26% עד 56% מהאנשים עם סינוסיטיס כרונית ופוליפים באף מאובחנים במקביל עם אסתמה.

מחקר מפולין שפורסם במאי 2021 בכתב העת Advances in Dermatology and Allergology בחן 204 מטופלים עם פוליפים באף ומצא כי לאנשים עם אסתמה סיכוי גבוה פי 3.5 לפתח נזאל פוליפוזיס.

בישראל, במחקר משנת 2021 שבחן את שכיחות המתמודדים עם פוליפים באף בקופת חולים מכבי, נמצא כי מכלל המאובחנים, מעל למחצית אובחנו עם רמות גבוהות של אאוזנופילים ואימונוגלובולינים מסוג E בדם ולמעלה מרבע מכלל הנבדקים (28.8%) אובחנו במקביל עם אסתמה.

סיבות וגורמי סיכון לשילוב המחלות

הקשר הביולוגי בין נזאל פוליפוזיס לאסתמה מוסבר בעיקרו במכניזם של דלקת סוג 2 – דלקת שמאפיינת מספר מחלות דלקתיות כרוניות המאופיינת בריבוי ועלייה בפעילותם של תאי מערכת החיסון המכונים תאי T מסייעים מסוג 2 (תאי Th2).

שפעול של תאי T מסייעים מסוג 2 עשויה להתפתח בתגובה לזיהומים או אלרגנים באוויר, לרבות חלקיקים מזהמים, אבקנים, אבק, קשקשת של בעלי חיים ואף מזונות מסוימים, ולעתים מסיבות אחרות שאינן ברורות דיין (אידיפטיות), ואולי אף על רקע פעילות אוטואימונית – שבה המערכת החיסונית מתעוררת לפעולה מכוחות עצמה. נמצא כי בקרב אלו שמאובחנים עם נזאל פוליפוזיס ואסתמה יחד במקרים רבים יש גם ריבוי אאוזנופילים בדם ורמות גבוהות של החלבון-ציטוקין אינטרלוקין 5. זהו האינטרלוקין שמהווה מתווך/מדיאטור בתהליך הדלקתי, ותפקידו לגייס אאוזנופילים ממח העצם לדם ולרקמות.

לרוב מצג משולב של שתי המחלות מתאפיין בדרגה חמורה יותר הן של הפוליפים באף והן של אסתמה. כך למשל, נמצא בעבודות שמטופלים עם פוליפים באף בשילוב אסתמה לרוב מתמודדים עם פוליפים שנוטים יותר לחזור לאחר ניתוחים אנדוסקופיים להסרתם ופחות מגיבים לטיפול בסטרואידים. מחקר שמקורו במצרים ופורסם ביוני 2023, הדגים כי אסתמה כשלעצמה מהווה גורם סיכון שני בשכיחותו לחזרה של פוליפים באף (אחרי עישון סיגריות) לאחר ניתוח. באופן דומה, אסתמה אאוזנופילית נחשבת לאסתמה קשה יותר לאיזון באמצעים תרופתיים. וגם להיפך, מחקר מאיטליה שפורסם במאי 2021 בכתב העתClinical and Molecular Allergy מצא כי כ-80% מהמטופלים עם אסתמה קשה ובלתי נשלטת מאופיינים במנגנון של 'דלקת סוג 2'.

למאובחנים עם פוליפים באף ואסתמה יש נטייה לפתח גם מחלות נוספות שמתאפיינות בדלקת סוג 2. לפי עבודות, דלקת סוג 2 מלווה בעלייה בהפרשה של חלבונים-ציטוקינים שונים בגוף, המצביעים על פעילות דלקתית מוגברת, ובהם אימונוגלובולינים מסוג E ואינטרלוקינים מסוג 4, 5 ו-13. המחקר מפולין שפורסם במאי 2021 מדגים שבקרב  המאובחנים עם פוליפים באף יש סיכוי גבוה פי 3 כמעט לסבול משילוב של אסתמה ונזלת אלרגית; סיכוי גבוה פי 3 לסבול משילוב עם אסתמה ונזלת כרונית לא אלרגית; וסיכוי גבוה פי 4 לסבול משילוב של אסתמה ואטופיק דרמטיטיס.

מטופלים רבים שלוקים באסתמה ובפוליפוזיס באף מפתחים גם תגובות מיידיות לתרופות מקבוצת האספירין ונוגדי דלקת לא סטרואלדיים נוספים NSAIDS. מצב זה כונה בעבר 'השילוש של סאמטר', ובהמשך שונה שמו למחלת AERD . אלרגיה או רגישות לאספירין (ASA) לרוב מתבטאת בהופעה של תסמינים לאחר נטילת אספירין ו/או  תכשירים נוספים מקבוצת ה NSAIDs, כגון שיעול, קוצר נשימה וצפצופים, גודש פתאומי באף, ולעיתים גם תפרחת, נפיחות בפנים או שפתיים, כאבי ראש וסחרחורות ובחילות. במקרים קיצוניים התגובות הללו עלולות לסכן חיים.

מספר מחקרים מזהים גורמי סיכון נוספים לשילוב של אסתמה ופוליפים באף.

מחקר מסין שפורסם ב 2022 בכתב העת BMC Pulmonary Medicine בדק ומצא כי הסיכויים לתחלואה משולבת של פוליפים באף ואסתמה גבוהים פי 6 בקרב נשים בהשוואה לגברים; גבוהים כמעט פי 3 בקרב מי שלוקה גם בנזלת אלרגית; פי 12 בקרב אלו עם רמת אימונוגלובולין E (IgE) בדם, ופי 4 בקרב אלו עם רמה גבוהה של  אאוזנופילים בדם. כל אלה תועדו כגורמי סיכון עצמאיים לשילוב של פוליפים באף ואסתמה.

תהליך האבחון של נזאל פוליפוזיס ואסתמה

על רקע הנטייה הגבוהה לשילוב של פוליפים באף ואסתמה, למאובחנים עם אסתמה מומלץ להיבדק ע"י על מומחה אא"ג בעיקר כשמתפתחים תסמינים אופייניים, כדי לזהותם בשלב מוקדם ולקבל טיפול שעשוי להקל בתסמינים ולשפר את איכות החיים הכוללת.

"זיהוי הפוליפים הוא תהליך פשוט", מסביר ד"ר חורב. "אם הפוליפים גדולים, אפשר לראותם אפילו בעין או עם מנורת ראש. אם לא רואים פוליפים בשיטה זו, אפשר ברוב המקרים לראות אותם עם אנדוסקופ אם הם לא קטנים או מתחבאים. בהמשך אם אותרו פוליפים – לרוב המטופלים מופנים גם להדמיית סי.טי כהכנה לניתוח להסרת הפוליפים". מבקש לעשות סי.טי כדי להכין לניתוח.

עבודות שונות מצביעות על סיכון לעיכוב משמעותי באבחון רפואי של שילוב המחלות. לפי מחקר שבוצע בארה"ב ואירופה, שממצאיו הוצגו בכנס הבינלאומי לשנת 2022 של החברה האמריקאית לרפואת ריאות (ATS), מעל לשליש מקרב 1,071 מטופלים עם פוליפים באף, העידו על עיכוב באבחנה של עד שנתיים.

לכן תהליך האבחון המומלץ כולל את המרכיבים הבאים:

• בדיקה גופנית מלאה עי הרופא המטפל
• בירור לגבי רגישות לאספירין ו/או NSAIDs
• בדיקה אנדוסקופית עי מומחה אא"ג לאיתור פוליפים
• בדיקת ספירומטריה/ תפקודי ריאות
• בדיקת רמת חנקן חמצני בנשיפה (FeNO)
• בדיקות דם לבירור רמות האאוזנופילים ומרכיבי אלרגיות נוספים בדם, כמו אימונוגלובולינים מסוג E
• פרופיל אוטואימוני בבדיקות דם על מנת לשלול מחלה רב מערכתית אוטואימונית/ אוטואינפלמטורית
• לעתים תהליך האבחון יכלול גם בדיקת הדמיה מסוג סי.טי של חללי הסינוסים באף
• תבחיני עור לאלרגנים נשאפים
• בירור של חסר חיסוני (כאשר יש "נורות אזהרה" שמכוונות לכוון זה)
• בירור לחשיפה תעסוקתית בעייתית במידה ויש חשד קליני
• בירור של זיהומים שעלולים להוביל לתחלואה דומה (למשל זיהומים טפיליים)

הטיפולים בנזאל פוליפוזיס ואסתמה

במקרה של שילוב נזאל פוליפוזיס ואסתמה חשוב לטפל בשתי התופעות במקביל כדי להשיג הקלה חשוב לציין שמומלץ על תהליך אבחון ומעקב במרפאה משולבת מולטי-דיסציפלינארית.

כיום בבתי החולים הגדולים יש מרפאות בהן יושבים מומחים מתחומים שונים יחדיו לצורך טיוב תהליך האבחון והטיפול. במקרה של פוליפים באף ואסתמה מומלץ מעקב על ידי רופאים מתחומי אא"ג (אף-אוזן-גרון), רפואת ריאות (פולמנולוגיה) ואלרגיה ואימונולוגיה קלינית – כדי לספק פתרונות הולמים לשני המצבים.

הטיפול בפוליפים באף מבוסס על תרסיסים נזליים על בסיס סטרואידים.

בנוסף לכך, הטיפול בסטרואידים סיסטמיים הניתן דרך הפה או הווריד או בזריקה לשריר –הינו יעיל בהפחתת תסמינים, אולם אינו מומלץ לאורך זמן בשל תופעות לוואי משמעותיות שעלולות להתרחש בשימוש ממושך.

ניתוחים אנדוסקופיים להסרת הפוליפים (FESS) עשויים לתרום לשיפור בתסמינים הן של הפוליפים והן של האסתמה. ד"ר חורב מסביר כי ניתוחי FESS להסרת הפוליפים במקרים רבים משפרים גם את מצב האסתמה. הדבר הודגם גם במחקרים ספורים. כך, מחקר משבדיה שפורסם עוד בשנת 2009 בכתב העת Allergy, מצא כי הניתוח הוביל לשיפור בחומרת האסתמה, לרבות קוצר נשימה, שיעול, בדיקות תפקודי ריאה ומדידת שיעור זרימת האוויר בשיא הנשיפה (PEFR). עם זאת, הנושא עדיין אינו נתון בקונצנזוס, ויש עבודות שלא מזהות שיפור במצב האסתמה לאחר ניתוחים אנדוסקופיים באף.

ההתקדמות הדרמטית המשמעותית ביותר בטיפול משולב לשתי המחלות ארעה כתוצאה מפיתוח של תרופות ביולוגיות כנגד דלקת סוג 2, שהוכחו כמועילות בהפחתת הפוליפים והן באיזון האסתמה, כולל באסתמה המאופיינת בריבוי אאוזנופילים. קיימות היום מספר תרופות ביולוגיות כנגד דלקת סוג 2: דוליפומאב (דופיקסנט), מפוליזומאב (נוקלה), בנרליזומאב ה(פסנרה), אומליזומאב (זולאייר) וטזפלומאב (טזפייר), כולן ניתנות בזריקה אחת למספר שבועות.

עבודות שונות מדגימות ששימוש בתרופות אלו תרם להפחתת שימוש בסטרואידים סיסטמיים, ולמניעה של תופעות לוואי מורכבות של שימוש ממושך בסטרואידים, ובכללן דיכוי מערכת החיסון, עלייה בלחץ הדם וברמות הסוכר בדם, צבירת משקל עודף, דלדול עצמות ואוסטאופורוזיס ושינויים קוגניטיביים. בפברואר 2023 דיווח צוות חוקרים בינלאומי בכתב העת Annals of Allergy, Asthma & Immunology כי 71% מהמטופלים עם נזאל פולפוזיס ואסתמה התלויה בטיפול בסטרואידים הצליחו להפסיק לחלוטין את השימוש בסטרואידים דרך הפה כעבור 96 שבועות מתחילת הטיפול הביולוגי, לעומת 39% שטופלו בתרופת דמה (פלסבו).

מספר מחקרים בחנו את יעילות הטיפולים הביולוגיים לשילוב של נזאל פוליפוזיס ואסתמה. מטה אנליזה של חוקרים מסין, שפורסמה ב 2022 בכתב העת Clinical and Translational Allergy, מצאה כי מטופלים בתרופות ביולוגיות לשילוב של אסתמה ונזאל פוליפוזיס הדגימו ירידה של 67% בסיכון להתקפי החמרה (אקססרבציה) של אסתמה ובסיכון להחמרה מצב הפוליפים באף.

גם מחקר מגרמניה שבחן ארבע תרופות ביולוגיות לפוליפים באף, שממצאיו פורסמו ב- 2023 בכתב העת World Allergy Organization Journal, זיהה שיפור אצל המטופלים בתרופות הביולוגיות הן באסתמה והן בפוליפים, כעבור ארבעה עד שישה חודשי טיפול. במחקר זה, השיפור המשמעותי ביותר זוהה אצל המטופלים בדופילומאב (דופיקסנט) (בהשוואה לא ישירה). החוקרים ציינו כי השפעת התרופות הביולוגיות על תסמיני האסתמה תלויה גם בהשפעתן על הפוליפים באף, כאשר שיפור באסתמה נצפה בעיקר אצל מי שהשתפרו גם במצב הפוליפים באף הודות לטיפול התרופתי.

יש לציין כי חלק מהתרופות הביולוגיות המשמשות לטיפול בפוליפים באף ובאסתמה יעילות גם למחלות נוספות הנקשרות למנגנון של דלקת סוג 2. כך, התרופה דופילמאב מאושרת גם למחלת עור דלקתית מסוג אטופיק דרמטיטיס, מחלת עור נוספת מסוג פרוריגו נודולריס ודלקת ושט אאוזנופילית; התרופה נוקלה מאושרת גם למחלה דלקתית נדירה הקרויה 'אאוזינופילית גרנולומטוזיס עם פוליאנגאיטיס' המאופיינת בריבוי אאוזנופילים (בעבר כונתה 'תסמונת צ'רג שטראוס') וגם לטיפול  בתסמונת HES – מחלת דם דלקתית המאופיינת בריבוי אאוזנופילים; והתרופה זולאייר מאושרת לטיפול במחלת עור מסוג אורטיקריה ספונטנית כרונית שאף היא נקשרה בפעילות המאפיינת את דלקת סוג 2.

• עוד מידע על הטיפולים בסינוסיטיס עם פוליפים באף

• עוד מידע על הטיפולים החדשים לפוליפים באף

ולסיכום, טיפים למתמודדים

• כאשר עולה החשד לשילוב המחלות, לא להמתין ולפנות להערכה רפואית תוך היוועצות עם רופאים מומחים באא"ג (אף-אוזן גרון), רפואת ריאות (פולמנולוגיה) ואלרגיה ואימונולוגיה קלינית לגבי התאמת טיפול שייטיב עם כלל התסמינים.   
• להקפיד על נטילת הטיפול התרופתי המשולב במועדים הנדרשים, לרבות טיפולים במשאפים לאסתמה והטיפול בתרופות ביולוגיות.

ד"ר רמית מעוז-סגל היא אימונולוגית ורופאה בכירה במכון האוטואימוני במרכז הרפואי שיבא ומנהלת בקהילת נזאל פוליפוזיס באתר "כמוני"

ד"ר יואב חורב הוא רופא בכיר במחלקת אא"ג במרכז הרפואי וולפסון

עדכון אחרון: נובמבר 2025