הטיפול בסרטן שטחי בשלפוחית השתן
ניתוח לכריתת הגידול דרך השופכה, שטיפות השלפוחית ותרופות כימותרפיות ואימונותרפיות – הכול על הטיפולים השונים לסרטן שלפוחית השתן שלא חדר את דופן השלפוחית
הטיפול בסרטן שלפוחית השתן מותאם לחולים המאובחנים במחלה בהתאם למספר גורמים, ובעיקר לסוג הגידול ושלב המחלה, כמו גם מצב הבריאות הכולל ותחלואה נלווית, וכן בהתאם להעדפות המטופל. מומלץ לשוחח עם הרופא המטפל על אפשרויות הטיפול השונות כדי שיסייע בבחירה בקו הטיפולי ההולם.
הכתבה מפרטת על טיפולים בסרטן שטחי של שלפוחית השתן:
ככלל, הטיפולים בסרטן שלפוחית השתן נחלקים לשניים: טיפולים המיועדים לטיפול בסרטן שלפוחית שטחי שטרם חדר את שריר דופן השלפוחית, דהיינו גידול המסווג בשלב T0, Ta, Tis או T1, וטיפולים המיועדים לסרטן שלפוחית חודרני שחדר את שריר דופן השלפוחית, ומסווג בשלבים T2, T3 או T4.
כשהגידול הסרטני בשלפוחית השתן טרם חדר את רקמת השריר בדופן השלפוחית (NMIBC, קיצור של Non-Muscle Invasive Bladder Cancer) – הוא מאובחן בשלב מוקדם וסיכויי הריפוי מהמחלה גבוהים.
עד 70% מהמטופלים יגיבו כהלכה לטיפולים ויחלימו מהסרטן. אצל 30% הנותרים, כשהגידול אינו מגיב לטיפול או חוזר לאחר הטיפול – יש צורך בהתאמה נוספת של ניתוח ושטיפות שלפוחית בכימותרפיה או טיפול אחר.
ניתוח להסרת הגידול בשלפוחית (ניתוח TURBT)
כשהגידול הסרטני בשלפוחית השתן מאובחן כשטחי בלבד, וטרם חדר לשכבת השריר של דופן שלפוחית השתן, בין אם מדובר בסרטן מסוג קרצינומה שטחית (CIS) המצוי על גבי הדופן הפנימית של השלפוחית או בקרצינומה אורותליאלית המערבת שכבה עמוקה יותר, מומלץ לרוב על ניתוח להסרת הגידול.
ניתוח לכריתה מקומית של הגידול בשלפוחית דרך השופכה הוא הניתוח המרכזי המבוצע במצבים אלה, ומכונה בעגה הרפואית TURBT (קיצור של Trans Urethral Resection of Bladder Tumor).
במהלך הניתוח, האורולוג המנתח מחדיר דרך פתח השופכה לכיס השתן צינור חלול ודרכו צופה בתוכן השלפוחית ומכניס סיב המכונה 'רזקטוסקופ', ובאמצעותו צורב ו/או כורת את תאי הגידול הסרטני, ושואב את התאים החוצה כבדיקת ביופסיה, לצורך שליחתם לבדיקה פתולוגית במעבדה. הצריבה נעשית באמצעות זרם חשמלי חלש, להפחתת הדימום המקומי.
הניתוח מבוצע בהרדמה כללית, אורך כחצי שעה עד שעה, ולעתים מבוצעת בסופו הזרמה של תרופה אימונותרפית ((BCG או כימותרפית ישירות לשלפוחית השתן.
הניתוח עלול להיות כרוך בכאבים במתן שתן או דם בשתן מספר ימים לאחר הפעולה ועד להתאוששות השלפוחית ודופן השלפוחית. בתום הניתוח מחובר המטופל לצינורית (צנתר) מהשלפוחית המנקזת החוצה את השתן לתוך שקית, עד שהשתן שב להיות צלול, אז מוסרת הצינורית ובהמשך משוחרר המטופל לביתו.
ניתוח TURBT נחשב לבטוח יחסית, אולם כרוך בסיכונים אפשריים, לרבות זיהום בשלפוחית השתן בקרב 5% עד 10% מהניתוחים, העלול להתפתח באשפוז לאחר הניתוח או בהמשך לאחר השחרור הביתה, ומלווה בחום גבוה או נמוך, רעד, ריח רע מהשתן או שתן עכור; דימום המופיע בקרב 5% מהמטופלים, ולעתים דורש עירוי דם או ניתוח נוסף לצריבת האזור המדמם; היווצרות חור בשלפוחית במהלך הניתוח מוכרת כסיכון נמוך ביותר הדורש אשפוז ממושך עד לריפוי האזור, כשלעתים נדרש ניתוח מתקן.
לאחר השחרור הביתה נדרשים מטופלים שעברו ניתוח TURBT לבדיקות תקופתיות באמצעות ציסטוסקופיה לצורך מעקב, תחת הרדמה מקומית, לאור הסיכון לחזרה של הגידול הסרטני, מעקב המתבצע לרוב אחת ל-4-3 חודשים ובהמשך אחת לחצי שנה עד שנה.
למצער, ניתוח מקומי לכריתת הגידול מהשלפוחית, כשהוא ניתן ללא טיפול משלים, מוביל לפי מחקרים ב-70% מהמקרים לחזרה של הגידול – וזו תצריך לרוב ניתוח נוסף.
ניתוח TURBT נחשב לבטוח יחסית, אולם כרוך בסיכונים אפשריים, ובהם זיהום בשלפוחית השתן שמתפתח בכ-5% עד 10% מהניתוחים.
שטיפת שלפוחית השתן
שטיפת השלפוחית בכימותרפיה
הטיפול לאחר כריתת גידול שלפוחית השתן ניתן באמצעות שטיפת שלפוחית השתן בתרופות כימותרפיות שונות, ומותאם למטופלים שיש לגביהם הערכה רפואית לסיכון אפשרי לחזרה של הגידול הסרטני לאחר הניתוח. הטיפול ניתן לחולים עם סרטן שטחי מסוג Ta מסוג קרצינומה פפילארית כשקיים גידול הגדול מ-3 ס"מ או מספר גידולים קטנים או גידול שחזר לאחר ניתוח, או לחילופין כשקיים גידול אחד מסוג כלשהו בדרגה T1 (שטרם חדר לרקמת שריר קיר השלפוחית).
הטיפול בכימותרפיה ניתן ברוב המקרים במחזור טיפול הכולל מנת כימותרפיה אחת לשבוע, למשך 6 שבועות, ויכול להינתן במנה חד פעמית. טיפולים כימותרפיים המותאמים לחולים לאחר הניתוח ניתנים ישירות לשלפוחית באמצעות קטטר – לרוב מספר שעות לאחר הניתוח ובמצבים שבהם יש דימום רב מהשתן – ביום למחרת.
שטיפת השלפוחית בשיטת BCG
אחד הטיפולים המקובלים לגידולים סרטניים שטחיים בשלפוחית השתן, המסווג גם כטיפול 'אימונותרפי', נעשה באמצעות שטיפה של שלפוחית השתן דרך השופכה בשיטה הקרויה BCG (קיצור של Bacillus Calmette-Guérin) – הניתן באמצעות תרכיב תרופתי הקרוי 'אימיוסיסט' (Immucyst) המכיל חיידקי שחפת מוחלשים. טיפול זה ניתן לרוב כקו טיפול ראשון משלים (אדג'ובנטי) לאחר כריתה בניתוח של גידול שטחי בשלפוחית, ומומלץ בעיקר במקרים של גידול בשלפוחית בשלב T1 שחדר כבר לשכבת הביניים בקיר השלפוחית (שכבת רקמות החיבור).
סוג זה של אימונותרפיה עושה שימוש בחיידק המחולל את זיהום השחפת כדי לגרות את המערכת החיסונית ולהפעילה כנגד גידולים סרטניים. גישה זו, המהווה למעשה שלב היסטורי לאימונותרפיה, הייתה נהוגה בעבר לפני 30-20 שנים, תוך שימוש בהזרקה של נגיף השחפת לגוף כדי לחזק את המערכת החיסונית להילחם בגורמים מזיקים, והופסקה עם השנים על רקע ריבוי תופעות לוואי, אולם לאור יעילותה הגבוהה בסרטן שלפוחית השתן, עדיין מבוצעת כיום כטיפול בסרטן שטחי בשלפוחית בשיטות מתקדמות של 'רדיו אימונותרפיה', באמצעות הזלפה של נגיף מוחלש מחולל שחפת דרך צינורית לשלפוחית השתן באופן מבוקר.
הטיפול ניתן לרוב במסגרת מרפאות חוץ של בתי החולים, ישירות לשלפוחית, לרוב במחזור טיפולי אחת לשבוע למשך שישה שבועות, ובהמשך כטיפול תחזוקה אחת למספר חודשים – לעתים למשך 3-2 שנים.
לאחר טיפול השטיפה יש להימנע שעתיים ממתן שתן, ובשש השעות שלאחר מכן לתת שתן בישיבה בלבד, לא לגעת בשתן בידיים ולחטא את האסלה בקפידה. תופעות הלוואי העיקריות שמאפיינות את הטיפול כוללות תסמינים דמויי שפעת (חום גבוה או לחילופין חום נמוך וצמרמורות), בחילות והקאות, שיעול, עייפות, צריבה בעת מתן שתן ודימום בשתן. כשמופיע חום גבוה, הוא עלול להעיד על התפשטות של חיידקי השחפת שניתנו לשלפוחית לאזורים אחרים בגוף, מצב המחייב את הפסקת הטיפול ופנייה מידית למרכז רפואי למתן טיפול נוגד.
חולי כבד, חולים עם הפרעות במערכת החיסון או אלו המטופלים בתרופות שמדכאות את מערכת החיסון וכן חולי שחפת אינם יכולים לעבור את הטיפול, וכמו כן, אצל אלו שעוברים את הטיפול, 55 עד 10% עלולים לפתח תופעות לוואי חמורות, ועד כשליש עלולים לסבול מכישלון של הטיפול והישנות של מחלת הסרטן.
שטיפת השלפוחית בטכנולוגיית סינרגו (תרמו-כימותרפיה)
טכנולוגיית סינרגו (Synergo) היא שיטה טיפולית המומלצת לחולים עם סרטן שטחי בשלפוחית השתן לאחר כישלון בניתוח לכריתת הכידול (בעיקר TURBT) ובשטיפה עם BCG. הטיפול כולל שילוב של תרופה כימותרפית הניתנת ישירות לשלפוחית – מיטומיצין C או אפירוביצין, בשילוב עם טיפול מקומי בחום (היפרתרמיה) באמצעות גלי רדיו (RF) לדופן השלפוחית. הטיפול מכונה גם 'תרמו-כימותרפיה'.
התרופה והחימום מבוצעים על ידי קטטר המוחדר לשלפוחית ישירות דרך השופכה. באופן זה, כשהרקמה מחוממת, התרופה הכימותרפית חודרת טוב יותר את דופן השלפוחית ויעילותה גוברת. הטיפול הוכח במחקרים כיעיל בהפחתת הסיכון לחזרה (הישנות) של הגידול הסרטני מ-60% ל-25% תוך חמש שנים. באופן ספציפי, הטיפול הוכח כיעיל במיוחד עבור חולים עם סרטן שלפוחית השתן שמאובחנת אצלם מוטציה בגן P53.
הטיפול ניתן במרפאות חוץ בבתי החולים תחת הרדמה כללית או מקומית, תחילה אחת לשבוע ובהמשך אחת לחודש. הטיפול מותאם בעיקר לחולים הנדרשים להסרה של גידול שטחי נרחב בשלפוחית השתן או כשיש אזורי גידול מרובים – כשקשה לכרות את כולם בניתוח, או לחולים שלא יכולים לעבור ניתוח בהרדמה כללית.
תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול לרוב זמניות וכוללות שינויים במתן שתן (לרבות צריבה או תכיפות במתן שתן) וכאב מקומי.
תרופות לגידול סרטני שטחי בשלפוחית
הטיפול התרופתי המקובל בגידול סרטני שטחי בשלפוחית השתן ניתן לרוב לאחר הסרת הגידול באמצעות תרופות לשטיפת שלפוחית השתן כגון BCG בשיטות של אימונותרפיה או כימותרפיה.
טיפולים במנגנון של כימותרפיה
מיטומיצין C
אחת התרופות היעילות לטיפול בסרטן שטחי בשלפוחית השתן היא התרופה מיטומיצין C (ובלעז: Mitomycin C). תרופה זו היא למעשה מולקולה קטנה הפועלת במנגנון של כימותרפיה לעיכוב יצירה של די.אנ.איי בתאי הגידול הסרטני, וכך מונעת את התפשטות הגידול. האתגר הטיפולי הוא בחדירה של התרופה לרקמות השונות בעומק קיר השלפוחית. מחקרים העלו כי הטיפול מפחית מ-70% ל-40% עד 50% את הסיכון לחזרה (הישנות) של הגידול.
התרופה מוזרמת ישירות לשלפוחית דרך השופכה באמצעות צינורית דקה (קטטר), לרוב במחזור טיפולי אחת לשבוע, למשך 6 שבועות. לעתים נעשה בתרופה שימוש גם במסגרת ניתוחים להסרת גידולים בכליות ושלפוחית השתן, כשהיא מוזלפת לאזור הגידול כדי למנוע חזרה מקומית.
באפריל 2020 אושרה על ידי מינהל התרופות האמריקאי התרופה ג'למיטו (Jelmyto) שמהווה למעשה "ג'ל כימותרפי" המכיל מיטומיצין C, והיא התרופה הכימותרפית הראשונה המאושרת לסרטן השלפוחית מסוג UTUC שהוא למעשה גידול סרטני בצינורית המחברת בין שלפוחית השתן לכליה (Upper Tract Urothelial Cancer).
אופן נטילה: התרופה ניתנת אחת לשבוע למשך שישה שבועות, ולחולים שמגיבים לתרופה היטב ניתן להאריך את הטיפול ב-11 חודשים נוספים. התרופה דורשת שתיית 'סודה לשתייה' (סודיות ביקרונאט) בלילות שלפני ההזרקה.
סל התרופות: התרופה כלולה בישראל בסל הבריאות הממלכתי ונעשה בה שימוש בבתי חולים בכפוף לשיקולים קליניים.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות של ג'למיטו כוללות היצרות או חסימה של צינורית השתן, כאבי גב תחתון, כאבים בבטן, כאבים בעת מתן שתן, זיהומים בדרכי השתן, סיבוכים בכליות, עייפות, בחילות והקאות. שימוש בתרופה דורש בדיקות דם תקופתיות לתפקודי הכליות.
אפירוביצין
אפירוביצין (Epirubicin), המשווקת בישראל בשם פרמורוביצין (Pharmorubicin), אף היא מולקולה קטנה הפועלת במנגנון של כימותרפיה, שמקדמת את הרס תאי הגידול הסרטני.
אופן נטילה: התרופה, הנראית כנוזל אדום, מוזרמת ישירות לשלפוחית השתן דרך השופכה באמצעות צינורית דקה, לרוב במחזור טיפולי אחת לשבוע, למשך מספר שבועות, בבית חולים או מכון אונקולוגי קהילתי.
סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לסרטן שטחי של שלפוחית השתן וכן לסרטן מסוג קרצינומה בשד, השחלה וסרקומה של רקמות רכות.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות המיוחסות לאפירוביצין כוללות נשירת שיער, בחילות והקאות, כאבים ופצעים בפה, שינויים במבנה העור וצבע חריג של השתן.
טיפולים במנגנון של אימונותרפיה
תרופות מתקדמות מסוג אימונותרפיה המעוררות את מערכת החיסון הטבעית של הגוף לתקוף את תאי הסרטן שבגוף ולהרוס אותם – הוכחו כמועילות לטיפול בסרטן שטחי של שלפוחית השתן.
נכון לשנת 2025, שתי תרופות במנגנון של אימונותרפיה מאושרות לסרטן שטחי של שלפוחית השתן:
התרופה קיטרודה (Keytruda) המכילה את החומר פעיל פמברוליזומאב (Pembrolizumab) אושרה באוגוסט 2020 על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לטיפול בסרטן שטחי של שלפוחית השתן שלא הגיב לטיפול בשטיפה עם BCG. תרופה מהווה נוגדן חד שבטי מקבוצת 'מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון' (checkpoint inhibitors), והיא מפעילה את מערכת החיסון הטבעית של הגוף להיאבק בגידול הסרטני תוך חסימת הקולטן PD-1 המצוי על גבי תאי T של המערכת החיסונית. התרופה מתחברת לשני לינגנדים המצויים בקולטנים אלה, וכך חוסמת לחלוטין את החיבור בין תאי גידולים סרטניים החיוביים לחלבון PD-L1 לבין תאי המערכת החיסונית, וזאת באופן שמונע את התפתחות הגידול והתפשטותו.
כמו כן, באפריל 2024 אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) התרופה המשווקת בשם המסחרי אנקטיבה (Anktiva) המכילה את החומרים הפעילים nogapendekin alfa inbakicept-pmln לטיפול בסרטן שטחי של שלפוחית השתן. תרופה זו היא תרופה אימונותרפית מקבוצת 'אימונותרפיה ציטוקינית' (cytokine immunotherapy) המחקה את פעילותו של החלבון-ציטוקין אינטרלוקין 15 (מקבוצת האגוניסטים לאינטרלוקין 15), ובפעילותה זו היא מכוונת לשפעול תאי NK של המערכת החיסונית. כשהתרופה ניתנת בשילוב עם שטיפת שלפוחית השתן בשיטת BCG (קראו בהמשך הכתבה) – היא הוכחה כמועילה כנגד גידולים שטחיים בשלפוחית השתן.
אופן נטילה: קיטרודה ניתנת בעירוי לווריד בבית חולים או מתקן רפואי בקהילה במינון של 200 מ"ג אחת לשלושה שבועות או במינון של 400 מ"ג אחת לשישה שבועות, במשך כ-30 דקות לעירוי. אנקטיבה מוזרמת ישירות לשלפוחית השתן באמצעות קטטר ביחד עם שטיפת השלפוחית בשיטת BCG אחת לשבוע למשך שישה שבועות, ובהמשך במנת אחזקה אחת למספר שבועות, למשך כחמישה חודשים.
סל התרופות: קיטרודה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בסרטן שטחי של שלפוחית השתן שלא הגיב לטיפול קונבנציונאלי בשטיפה עם BCG, כשהמטופלים מוגדרים בסיכון גבוה עם גידול ממוקם (CIS) שאינם מתאימים לעבור ניתוח להסרת השלפוחית (ציסטקטומיה). אנקטיביה אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.
תופעות לוואי: תופעות לוואי המיוחסות לאנקטיבה הניתנת מקומית בהזלפה ישירה לשלפוחית השתן, כוללות הפרעה או כאבים בשלפוחית וגירוי השלפוחית, עייפות, חום גבוה ותסמינים דמויי שפעת. תופעות לוואי המיוחסות לטיפול סיסטמי (מערכתי) בקיטרודה לסרטן שלפוחית השתן כוללות עייפות, גירויים ופגיעה עורית, שלשולים ודלקת בקיבה, הפרעות של המערכת האנדוקינית – לרבות בבלוטת התריס וסוכרת, שיעול וקוצר נשימה וזיהומים בכבד כמו הפטיטיס.
תרופות אימונותרפיה מתקדמות המעוררות את מערכת החיסון הטבעית של הגוף לתקוף את תאי הסרטן שבגוף ולהרוס אותם – הוכחו כמועילות לטיפול בסרטן שטחי של שלפוחית השתן.
טיפול גנטי
תרופה חדשנית שמהווה את הטיפול הביולוגי הגנטי הראשון בסרטן שלפוחית השתן שלא חדר את שריר השלפוחית, אושרה בדצמבר 2022 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA). התרופה אדסטילדרין (Adstiladrin) המכילה את החומר הפעיל Nadofaragene Firadenoven-Vncg המיועדת לבוגרים עם סרטן שלפוחית שתן פולשני שלא חדר את שריר השלפוחית (סרטן מסוג NMIBC, קיצור של Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer), שאובחנו עם גידול סרטני ממוקם (in Situ) מסוג קרצינומה בסיכון גבוה עם או ללא גידולים פפילאריים נלווים.
עבור חולים עם סרטן שלפוחית שטחי מסוג זה שלא הגיבו לטיפול בשטיפה בשיטת BCG – לא היו קיימות בעבר אפשרויות טיפול רבות מעבר לניתוח להסרת שלפוחית השתן.
הטיפול החדש מהווה תרופה מבוססת וקטור שמוחדרת לשלפוחית ישירות, חודרת את תאי דופן שלפוחית השתן כשהווקטור משמש נשא שמשחרר בדופן השלפוחית גן ספציפי שפועל בתאים לשחרור חלבון מסוג 'אינטרפרון אלפא 2b' – חלבון שביכולתו לפעול כנגד ההתפתחות והחלוקה של תאי הסרטן.
במחקר שהוביל לאישור התרופה, שממצאיו פורסמו בנובמבר 2020 בכתב העת Lancet Oncology, שבו נכללו 151 חולים עם סרטן שלפוחית שתן שלא הגיב לשטיפת השלפוחית – מחצית מהחולים (53.4%) השיגו כעבור שלושה חודשים תגובה מלאה והעלמות כל סימני הסרטן בבדיקה ציסטוסקופית פולשנית לדרכי השתן הכוללת ביופסיית רקמה ושתן. מכלל החולים שהגיבו לטיפול – כמחציתם (45.5%) נותרו עם תגובה הלאה בתום שנת מעקב.
אופן נטילה: התרופה מוזרמת ישירות לשלפוחית השתן בקטטר אחת לשלושה חודשים – למשך עד לשנה אחת.
סל התרופות: אדסטילאדרין אינה כלולה בסל הבריאות המלכתי, והטיפול זמין בישראל בייבוא אישי באמצעות טופס 29ג'.
תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנקשרו לתרופה כוללות הפרשות באזור החדרת הקטטר, עייפות, עוויתות של שלפוחית השתן, דחיפות במתן שתן, דם בשתן (המטוריה), צמרמורות, חום גבוה וכאבים במתן שתן. התרופה אינה מיועדת למטופלים עם מחלה או מצב רפואי המובילים לדיכוי המערכת החיסונית או המטופלים בתרופות שמדכאות את המערכת החיסונית.
ד"ר דניאל קייזמן הוא מנהל היחידה לאורואונקולוגיה במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)
עדכון אחרון: ספטמבר 2025
