סרטן המעי הגס

כמוניסרטן המעי הגסמדריכיםסרטן המעי הגס: כיצד משפיע המיקום של הגידול?

סרטן המעי הגס: כיצד משפיע המיקום של הגידול?

במה שונה סרטן המעי הגס של צד שמאל (LCC) מזה של צד ימין (RCC)? אלו תסמינים מאפיינים כל גידול? האם יש הבדל בניתוח לכריתת הגידול? ואיך משפיע צד הגידול על יעילות הטיפול התרופתי וסיכויי ההחלמה? מדריך

מאת דן אבן
תגובות 0

(צילום: shutterstock)
(צילום: shutterstock)

בשנים האחרונות מתברר כי למיקומו של הגידול במעי עשויה להיות השפעה משמעותית על חולי סרטן מעי גס, החל משלב אבחון המחלה וקביעת מהלך המחלה הצפוי (הפרוגנוזה) ועד להתאמת הטיפול התרופתי.

 

גידול סרטני בצד השמאלי של המעי (LCC - קיצור של Left Colon Cancer) לרוב קל יותר לזיהוי, ולכן יאובחן לרוב בשלבים מוקדמים יותר, מה שמקנה לחולה סיכויי הישרדות-החלמה גבוהים יותר. לעומתו, סרטן בצד הימני של המעי  (RCC - קיצור של Right Colon Cancer), מעבר למיקומו המרוחק שמוביל לאבחון בשלבים מאוחרים – ככל הנראה גם אגרסיבי יותר.

 

באשר לטיפול, מעבר לניתוחים שונים לכריתת הגידול מהמעי, לפי מחקרים חדשים, סרטן בצד השמאלי של המעי לרוב מגיב לתרופות טוב יותר, לרבות לתרופות הביולוגיות המתקדמות המותאמות לגידולים ללא מוטציות בגנים KRAS ו-NRAS (גידולי 'זן פרא', wild type). לאחרונה יש חוקרים שטוענים כי גידולי סרטן המעי הגס בצד שמאל ובצד ימין של המעי מהווים למעשה גידולים סרטניים שונים, כשכל אחד מהם דורש התייחסות טיפולית נפרדת, אולם נכון להיום הפרוטוקולים הרפואיים להתאמת טיפולים לחולים עם סרטן המעי הגס אינם כוללים התייחסות שונה לפי הצד שבו התפתח הגידול.

 

במה שונה גידול בצד השמאלי של המעי (LCC) מגידול בצד הימני (RCC)?

 

הצד השמאלי של המעי הגס הוא החלק האחרון במעי שקרוב יותר לרקטום ולפי הטבעת. לכן גידולים סרטניים בצד השמאלי של המעי ניתנים לעתים לאבחון ידני במישוש, ולעתים אף ניתנים לצפייה ישירה. לעומתו, הצד הימני של המעי הגס הוא החלק העליון שקרוב יותר למעי הדק וניתן להגיע אליו רק בעזרים פולשניים כמו קולונוסקופ.

 

לדברי ד"ר נעים אבו פריחה, מומחה לגסטרואנטרולוגיה במרכז הרפואי סורוקה מקבוצת שירותי בריאות כללית, "כבר כשמסתכלים בשלב העוברי על התפתחות המעי, למעי השמאלי ולמעי הימני יש מקורות שונים להתפתחות, ואולי זו הסיבה להבדלים בין גידולים סרטניים שמתפתחים בכל אחד מהם".

 

(צילום: shutterstock)

 

נתונים של החברה האמריקאית לסרטן לשנת 2014 העלו כי באותה שנה 51% מהגידולים זוהו בצד שמאל לעומת 42% שתועדו בצד ימין (לגבי השאר לא היו נתונים זמינים רלוונטיים).

 

מחקרים שבחנו גורמי סיכון שמשפיעים על התפתחות גידולים בצד מסוים העלו כי הסיכון להתפתחות סרטן המעי הגס בצד הימני גבוה יותר בעיקר בקרב נשים צעירות שמפתחות את המחלה. כמו כן, הסיכון לסרטן המעי הגס הימני עולה עם הגיל ובקרב גברים משמעותי בעיקר מעל גיל 70. בנוסף, לחולים עם גידול סרטני במעי הגס הימני יש נטייה לסבול יותר מתחלואה נלווית לסרטן.

 

בהיבט המולקולארי, מחקרים העלו כי סרטן המעי הגס בצד שמאל ובצד ימין עשויים להיות למעשה שתי מחלות שונות, כשגידול סרטני במעי הגס הימני מאופיין יותר במוטציות בגנים BRAF ו-KRAS, וכן בשינויים ב'מיקרו RNA31', בעוד שסרטן המעי הגס בצד השמאלי קשור יותר לזן ללא מוטציות בגן KRAS (זן הפרא) וכן למוטציות בגנים CIN, p53, NRAS, ושינויים ב'מיקרו RNA146a', 'מיקרו RNA-147b' וכן 'מיקרו RNA 1288'. לדברי ד"ר אבו פריחה, להבדלים המולקולאריים בין הגידולים בצדדים השונים של המעי עשויה להיות השפעה על מהלך המחלה ועל התגובה לטיפולים, כפי שמפורט בהמשך המדריך.

 

לאחרונה מחקרים מעלים את הסבירות כי השוני המולקולארי בגידולים לפי מיקומם קשור גם בשינויים בתמהיל החיידקים הטובים במעי – פלורת המעי – כפי שבא לידי ביטוי בצד ימין של המעי לעומת צדו השמאלי.

 

תסמינים לסרטן המעי הגס לפי צד הגידול

 

מחקרים מצביעים על שוני בתסמינים של סרטן המעי הגס לפי הצדדים בגוף. לדברי ד"ר אבו פריחה, "מאחר והמעי הגס הימני רחב יותר והמעי הגס השמאלי צר יותר, לגידול סרטני במעי הגס השמאלי צפויים להיות יותר תסמינים, ואילו במעי הגס הימני יש יותר סיכוי להתפתחות ראשונית של הגידול ללא תסמינים נלווים".

 

מעבר לכך, סרטן המעי הגס שמתפתח בצד השמאלי מאופיין לרוב בשינויים בהרגלי היציאות המתבטאים לעתים בשלשולים/ עצירות ועלול להיות מלווה לעתים בחסימת מעיים. כמו כן, סרטן המעי הגס השמאלי סמוך יותר לפי הטבעת ומאופיין יותר בתופעה של דם טרי בצואה – הקרויה 'המטוכזיה'.

 

לעומת זאת, תסמינים נפוצים יותר לסרטן שמתפתח בצד הימני הם אנמיה – המתפתחת על רקע אובדן דם ודם סמוי בצואה וכן אובדן משקל.

 

אבחון סרטן המעי הגס לפי צד הגידול

 

גידול של סרטן המעי הגס בצד השמאלי של המעי קל יותר לאבחון, כיוון שהוא מתפתח בסמוך לפי הטבעת, ולעתים אף ניתן לצפייה ישירה. לעומת זאת, החלק הימני של המעי הגס הוא החלק העליון שקרוב יותר למעי הדק וניתן להגיע אליו רק באמצעות עזרים פולשניים כגון קולונוסקופיה. לכן, סרטן זה יהיה קשה יותר לאבחון בהשוואה לסרטן המעי הגס בצד שמאל.

 

מחקרים שונים הצביעו על "פספוסים" באבחון סרטן המעי הגס שמוקם בצד הימני, בדרך כלל כשהגידול מתפתח מפוליפ שטוח. כשגידול אינו מזוהה בשלב מוקדם – הוא יאובחן בשלב מתקדם יותר של המחלה, כשסיכויי ההישרדות-החלמה מהמחלה נמוכים יותר.

 

מאמר שפורסם בשנת 2016 בכתב העת Advances in Modern Oncology Research תיעד 44 מקרים שבהם גידולים סרטניים בצד הימני של המעי אובחנו בטעות כדלקת בתוספתן – אפנדציט. גידולים אלה היו לרוב שטוחים ולא עגולים, ולכן לא סיכנו את המטופל בחסימת מעיים, ולעתים היו מלווים בפעילות דלקתית באזור התוספתן – מה שהוביל לכאבים בצידי הבטן ולפספוס באבחון הגידול.

 

מחקר מאוניברסיטת טורונטו בקנדה שפורסם באוגוסט 2004 בכתב העת Gastroenterology העלה כי מתוך קבוצה של 4,920 חולים עם סרטן מעי גס ימני, 4% (105 מטופלים) עברו בדיקת קולונוסקופיה בין שישה חודשים לשלוש שנים לפני אבחון המחלה – שלא זיהתה גידול כלשהו החשוד כסרטני או כטרום סרטני.

 

פרוגנוזה של סרטן מעי הגס ימני וסרטן מעי גס שמאלי

 

על רקע הקשיים באבחון סרטן המעי בצד ימין, גם שיעורי ההישרדות של חולים עם גידולים אלה נמוכים יותר ביחס לשיעורים אצל חולים עם סרטן המעי הגס בצד השמאלי, זאת מאחר והמחלה בצד הימני מאובחנת בשלבים מאוחרים יותר, לעיתים לאחר שהגידול כבר פיתח גרורות. מעבר לכך, מחקרים רומזים כי סרטן המעי הימני עלול להיות גם אגרסיבי יותר – ונוטה להתקדם מהר יותר מאשר סרטן המעי השמאלי.

 

לפי מטה אנליזה שפורסמה בפברואר 2017 בכתב העת JAMA Oncology המבוססת על 66 מחקרים בהשתתפות 1,437,846 נבדקים – במעקב ממוצע של 65 חודשים – כלומר מעל לחמש שנים – לחולים עם סרטן המעי הגס בצד השמאלי היה סיכון נמוך ב-18% לתמותה, וזאת לאחר נטרול השפעות של משתנים כגון שלב המחלה, הטיפול הכימותרפי שניתן, מספר נבדקים, איכות המחקרים וכן נתוני גיל, מין ואתניות.

 

במחקר שפורסם בינואר 2018 במסגרת האיגוד האמריקאי לאונקולוגיה קלינית (ASCO), ובוצע בקרב 6,088 חולי סרטן המעי הגס מ-244 מרכזים רפואיים במדינות המערב (בריטניה, אוסטרליה, ספרד, שבדיה, שנמרק וניו זילנד) נמצא כי שיעורי ההישרדות ללא מחלה של חולים עם סרטן המעי הגס השמאלי עמדו על 80% בהשוואה ל-73% הישרדות בקרב חולים עם סרטן המעי הגס הימני, וזאת לאחר שנמצא כי לא היה הבדל בין שתי הקבוצות בהשפעתו של הטיפול הכימותרפי על מהלך הגידול.

 

עם זאת, הממצאים עדיין נחשבים שנויים במחלוקת, וחלק מהעבודות מציגות ממצאים סותרים, למשל מחקר שבוצע בקנדה ופורסם באוקטובר 2017 בכתב העת JAMA Oncology, שלא זיהה קשר בין הצד של הגידול הסרטני לבין סיכויי ההישרדות. במחקר זה, שהתבסס על נתוני 6,365 מטופלים עם סרטן מעי גס מוקדם, נמצא כי גידולים בצד ימין זוהו בשלב הגרורתי – שלב 4 בשכיחות גבוהה יותר (19.2%) בהשוואה לגידולים בצד שמאל (15.9%), אולם בניתוח הממצאים – בחלוף שש שנים ולאחר נטרול משתנים מתערבים כגון שלב המחלה, לא נמצאו הבדלים בסיכויי ההישרדות לפי צד המעי שבו ממוקם הגידול.

 

טיפולים בסרטן המעי הגס לפי צד הגידול

 

ניתוחים

 

הניתוחים להוצאת גידול סרטני מהמעי הגס – ניתוחי קולקטומי (Colectomy) – מבוצעים באזור שבו נצפה הגידול המתפתח בקולונוסקופיה ובבדיקות הדמיה משלימות. הניתוח מבוצע במטרה לכרות את הגידול הסרטני במלואו, תוך הסרת רקמה בריאה של המעי משני צידי הגידול, רקמת השומן סביב הגידול ובלוטות לימפה סמוכות. לרוב מוסר כשליש עד רבע מהמעי בניתוח ובסופו מחבר המנתח את שני החלקים שנותרו במעי בתהליך הקרוי 'אנאסטומוזיס'.

 

אזור ההסרה יכול להיות הצד הימני של המעי, הצד השמאלי של המעי, המעי המפותל ו/או המעי הרוחבי. ברוב המקרים המנתח מסיר גם שוליים נקיים לצורך "מרווח ביטחון", וכן ברוב הניתוחים לסרטן המעי הגס מקובל להסיר לפחות 12 בלוטות סמוכות לגידול.

 

בשפה המקצועית, ניתוח לכריתת המעי הגס הימני קרוי 'המיקולקטומי ימני' (Right Hemicolectomy) וכולל את המעי הגס הימני, החל מהמעי הגס הסופי ועד לאמצע המעי הרוחבי, ואילו ניתוח לכריתת המעי הגס השמאלי נקרא 'המיקולקטומי שמאלי' (Left Hemicolectomy) וכולל את המעי הגס השמאלי מאמצע המעי הרוחבי ועד לסוף המעי היורד. כמו כן, ישנם ניתוחים נוספים, כגון ניתוח סיגיודקטומי לכריתת החלק של המעי היורד עד לרקטום, ובמקרים מסוימים נדרשים ניתוחים גדולים לכריתה נרחבת של המעי הגס כולל הרקטום ופי הטבעת – הדורשים התקנה קבועה של סטומה.

 

בניתוחים לכריתת המעי הגס הימני נהוג כיום לבצע כריתה מלאה של 'מתלה המעי' – הקרוי בלעז 'מזנטריום' (Mesenterium) המהווה שכבה כפולה המחברת בין הדופן האחורית של המעי לקיר הבטן. נמצא כי ניתוח זה, למרות היותו מורכב יותר ומערב יותר סיבוכים מיידיים בהשוואה לניתוח לכריתת הגידול בלבד – מפחית את הסיכון לחזרה של הגידול ולטווח הארוך משפר את סיכויי ההישרדות-החלמה של המטופלים.

 

תרופות

 

כיום גוברות העדויות בספרות הרפואית על שינויים בהשפעות הטיפול התרופתי בסרטן המעי הגס על חולים בהתאם לצד במעי שבו ממוקם הגידול הסרטני.

 

מחקר רטרוספקטיבי בחן 370 נבדקים ללא מוטציה בגן RAS (כלומר עם "זן פרא") – שאמורים להגיב היטב לטיפול בתרופות הביולוגיות לסרטן המעי הגס מקבוצת חוסמי EGFR: ארביטוקס, ו-וקטיביקס וכן סטיוורגה שאיננה כלולה בסל הבריאות הממלכתי. המחקר שפורסם בפברואר 2017 בכתב העת JAMA Oncology, העלה כי התגובה לטיפול התרופתי בחוסמי EGFR הייתה טובה יותר בגידולים שהיו ממוקמים בצד שמאל של המעי בהשוואה לגידולים בצד הימני. למעשה, בניתוח משני שכלל 174 נבדקים (וכונה 'מחקר CRYSTAL'), נמצא כי גידול בצד השמאלי של הגוף ללא מוטציה בגן RAS העלה ב-95% את הסיכויים לתגובה חיובית לתרופות הביולוגיות, בהשוואה לגידול מאותו הסוג שהתפתח בצד הימני.

 

עבודות נוספות מחזקות ממצאים אלה. כך, למשל, מחקר שפורסם ביוני 2016 במסגרת האיגוד האמריקאי לאונקולוגיה קלינית (ASCO), ובוצע בקרב 689 חולים עם סרטן מעי שמאלי ו-280 נוספים עם סרטן מעי ימני, שהצביע אף הוא על תועלת גבוהה יותר לתרופות לסרטן המעי הגס כשהגידול ממוקם בצד שמאל בהשוואה לצד ימין.

 

לפי סקירת מאמרים שפורסמה במאי 2018 בכתב העת ESMO Open על ידי צוות חוקרים בינלאומי, הטיפול בחוסמי EGFR יעיל בעיקר לחולים ללא מוטציה בגן KRAS עם גידול בצד השמאלי של המעי ועשוי להיות יעיל גם לחולים עם גידול בצד הימני של המעי שמיועדים לעבור ניתוח עם כריתה נרחבת של הגידול (cytoreduction) וזקוקים לטיפול לכיווץ הגידול בדחיפות ו/או כשיש תיעוד שהגיבו לתרופות אלה טוב בעבר.

 

מחקרים רומזים כי לגידולים סרטניים בצד הימני של המעי הגס, בגלל הרכבם המולקולארי השונה – עשויות להועיל גם תרופות ביולוגיות לסרטן שאינן רשומות בהכרח לחולים עם סרטן המעי הגס. לפי מחקר אוסטרלי שפורסם באוקטובר 2011 בכתב העת Cancer, גידולים במעי הגס הימני מאופיינים יותר במוטציות בגן BRAF – מוטציות שמעלות את הסיכון לאבחון מחלה גרורתית, ולכן ייתכן שעשויים להגיב טוב לתרופות שמכוונות למוטציות אלה הקרויות 'מעכבי BRAF' שכוללות את החומרים הפעילים ומורפניב (זלבורף) ודברפניב (טפינלר) ומשמשות כיום בעיקר לטיפול בסרטן העור מסוג מלנומה. בנוסף, גידולים בצד הימני של המעי מאופיינים יותר באי יציבות גנומית גבוהה (MSI High), ובשנת 2017 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי לראשונה טיפול תרופתי לסרטן בתרופה פמברוליזומאב (קיטרודה) לחולים עם אי יציבות גנומית גבוהה בגידול, ללא קשר לסוג הגידול. – טיפול שאף הוכנס בינואר 2018 לסל הבריאות בישראל.

 

ולמרות ממצאים אלה – לפי עמדת האיגוד האירופי לאונקולוגיה (ESMO) העדכנית מאוגוסט 2016, המבוססת על המחקרים הקיימים עד כה, הטיפול בחוסמי EGFR צריך להינתן לכלל החולים ללא מוטציות בגן KRAS (כלומר עם זן פרא של הגן, wild type) וללא קשר לצד במעי שבו התפתח הגידול, כשהמטרה המוצהרת של הטיפול צריכה להיות מותאמת לצד במעי שבו אובחן הגידול. לדברי ד"ר אבו פריחה, "כיום ההחלטה הטיפולית ביחס לחולים עם סרטן המעי הגס תלויה בשלב המחלה ובמוטציות הגנטיות של הגידול, ואינה תלויה בשלב זה באופן ישיר בצד המעי שבו התפתח הגידול".

 

 

בהכנת הכתבה סייע ד"ר נעים אבו פריחה, מומחה לגסטרואנטרולוגיה במרכז הרפואי סורוקה מקבוצת שירותי בריאות כללית

 

עדכון אחרון: יולי 2018

קישור:
הקלד כתובת לסרטון יוטיוב: