סרטן המעי הגס

כמוניסרטן המעי הגסמדריכיםתרופות ביולוגיות לסרטן המעי הגס

תרופות ביולוגיות לסרטן המעי הגס

אילו תרופות ביולוגיות מיועדות לטיפול בסרטן המעי הגס? איך הן פועלות? מתי הן ניתנות? ומהן תופעות הלוואי? מדריך

מאת דן אבן
תגובות 0

(צילום: Shutterstock)
(צילום: Shutterstock)

תרופות ביולוגיות הן קבוצה חדשה יחסית של תרופות לטיפול בסרטן שפותחו בעשור האחרון, ומהוות כיום את חוד החנית של הטיפולים במחלה. התרופות מורכבות מחלבונים שקודדו למטרה ממוקדת: שיבוש מנגנון ביולוגי המתרחש בגוף.

 

בסרטן המעי הגס, אם המנגנון הסרטני מפעיל שורת "פקודות" המובילה להתרבות בלתי נשלטת של תאים במעי, התרופה הביולוגית חודרת למעשה למנגנון הפקודות, ומשבשת את אחת מהן באופן שיפסיק את התרבות התאים ואת התפתחות הגידול הסרטני.

 

תרופה ביולוגית אינה משפיעה תמיד באופן זהה על כלל המאובחנים עם גידול סרטני מסוים, ולעתים מגיבה ישירות רק לגידולים מסוימים שיש בהם קולטנים מסוימים או מוטציות גנטיות ספציפיות.

 

באופן כללי, אפשר לחלק את התרופות הביולוגיות לשלוש קבוצות, לפי מנגנון הפעולה שלהן: כאלו ש"מרעיבות" את הגידול באמצעות פגיעה באספקת הדם אליו; כאלו שפוגעות בשכבה החיצונית של התאים שלו ומונעות ממנו לגדול; וכאלו ש"משגעות" אותו באמצעות שיבוש העברת מסרים לגרעין התא שלו. הדרכים שונות אך המטרה אחת: הרג הגידול והתאים הסרטניים.

 

תרופות ביולוגיות כלולות בישראל בסל הבריאות הממלכתי לחולי סרטן המעי הגס גרורתי (שלב 4). בסרטן המעי הגרורתי, כיום מקובל בקו טיפול ראשון לשלב כימותרפיה עם אחת מהתרופות הביולוגיות, ארביטוקס, וקטיביקס או אווסטין, כקו טיפול שני מקובל לשלב עם כימותרפיה החלפה לאחת מהתרופות אווסטין, זאלטראפ, ארביטוקס ווקטיביקס, וכקו טיפול שלישי לשלב עם כימותרפיה ארביטוקס, וקטיביקס או סטיברגה שניתנת כתרופה בודדת בלבד – ללא כימותרפיה. לא מקובל כיום לשלב שתי תרופות ביולוגיות יחד באותו קו טיפול.

 

התפתחות הרפואה המותאמת אישית בשנים האחרונות, הודות לפופולאריות הגוברת של בדיקות גנומיות לסרטן, מאפשרת כיום להתאים תרופות הממוקדות לגידול בהתאם למוטציות הגנטיות והחלבונים הספציפיים שקיימים בו, באופן שמאפשר לעתים התאמה של טיפולים לחולים בסרטן המעי הגס בתרופות שפותחו כנגד מוטציות שאותרו בגידול שהן שכיחות יותר בסוגי סרטן אחרים, והוכחו כיעילות ומאושרות לשיווק לסוגים אחרים של סרטן.

 

המוטציות הגנטיות העיקריות שמאפיינות גידולים סרטניים במעי הגס, עבורם מותאמים טיפולים ייעודיים בתרופות ביולוגיות בהתאם לנוכחותן או ליתר דיוק להעדרן – הן מוטציות (שינויים) בגנים KRAS ו-NRASמספר תרופות ביולוגיות הוכחו כיעילות בקרב חולי סרטן המעי הגס שהגידול שלהם אינו מכיל מוטציות בגנים הללו, ועל כן ככלל מועברות דגימות של הגידול שהוצאו בביופסיה במסגרת תהליך האבחון לבדיקה לאיתור מוטציות בגנים אלו, והעדר המוטציות מאפשר התאמת טיפול בתרופה ביולוגית ייעודית, כפי שיפורט בהמשך המדריך. העדר מוטציה בגן KRAS מכונה בעגה המקצועית 'KRAS זן הבר' (Wild type). לפי מחקרים, בכ-40% מהגידולים הסרטניים במעי הגס קיימת מוטציה בגן KRAS או NRAS.

 

חוסמי EGFR

 

מנגנון פעולה: קבוצה ראשונה של תרופות ביולוגיות לסרטן המעי הגס פועלת במנגנון של חסימת קולטנים-חלבונים מסוג EGFRs (קולטנים לגורמי גדילה, המכונים גם 'גורמי צמיחה אפידרמליים' –  Epidermal Growth Factor Receptors) שאחראים על גדילת התא הסרטני, הממוקמים בשכבה החיצונית של תאי הגידול. חסימה ממוקדת של חלבונים אלה פוגעת באפשרויות הגדילה של הגידול הסרטני, מכווצת אותו ויכולה גם להרוג אותו לחלוטין. טיפולים בקבוצה זו מוגדרים כנוגדנים חד שבטיים שמכוונים ישירות להינעל על קולטנים-חלבונים אלה.

 

ארביטוקס

 

התרופה ארביטוקס (Erbitux) המכילה את החומר הפעיל סטוקסימאב (Cetuximab) היא נוגדן חד שבטי החוסם את פעילות קולטני EGFR. תרופה זו נמצאה יעילה רק בקרב חולי סרטן המעי הגס עם גידולים שאין בהם מוטציות בגן KRAS ובגן NRAS - גידולי Wild type, וככל הנראה גם בהעדר מוטציה בגן BRAF.

 

לכן, בטרם התאמתה לחולים, נדרשת בדיקה של דגימה מהגידול שנאספה בביופסיה או בניתוח, כדי לברר האם הוא מכיל מוטציות בגן זה באמצעות בדיקה ספציפית לגן זה או בדיקה גנומית נרחבת.

 

התרופה הוכחה כיום כיעילה לחולי סרטן המעי הגס וסרטן ראש צוואר, ונחקרת גם לסוגי סרטן נוספים. בסרטן המעי הגס, התרופה ניתנת בשילוב עם כימותרפיה כקו טיפול ראשון או שני, ולעתים ללא כימותרפיה כקו טיפול שלישי (מתקדם).

 

אופן נטילה: התרופה ניתנת כנוזל שקוף בעירוי לווריד או לעורק הראשי בעזרת צינורית (קנולה) המותקנת בפרוצדורה ניתוחית זעירה (port), במסגרת מרפאה, לרוב באשפוז יום. המנה הראשונה של התרופה ניתנת לרוב בטפטוף איטי למשך שעתיים, ודורשת בהמשך שהות של שעה נוספת במרפאה כדי לוודא שלא התפתחו תופעות לוואי. בהמשך התרופה ניתנת אחת לשבוע או שבועיים בעירוי בטפטוף שנמשך כשעה, כל עוד הטיפול עוזר.

 

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל לחולי סרטן המעי הגס גרורתי, כקו טיפול ראשון או מתקדם עבור חולים עם גידולים ללא מוטציה ב-KRAS. הטיפול כלול בסל רק לחולים שלא טופלו בארביטוקס או בתרופה וקטיביקס קודם לכן על רקע גידול סרטני כלשהו בעבר.

 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי לארביטוקס כוללות בעת מתן העירוי תסמינים דמויי שפעת, אדמומיות וגרד בעור, נפיחות בשפתיים או בלשון, קוצר נשימה וכאבים בחזה, ובהמשך עלולות להתפתח תופעות לוואי מאוחרות, לרבות בחילות והקאות, קוצר נשימה, פריחה על גבי העור, השפעות על השיער – לרבות שינויים בגדילת שיער, חום גבוה, רגישות בעיניים, הפרעות בתפקודי כבד ורמת מגנזיום נמוכה בדם.

 

וקטיביקס

 

התרופה וקטיביקס (Vectibix) המכילה את החומר הפעיל פניטומומאב (Pantiumumab) היא תרופה נוספת מקבוצת הנוגדנים החד שבטיים המכוונים כנגד קולטני EGFR.

 

תרופה זו נמצאה יעילה רק בקרב חולי סרטן המעי הגס עם גידולים שאין בהם מוטציות בגנים/חלבונים מקבוצת RAS ולכן בטרם התאמתה לחולים, נדרשת בדיקה של דגימה מהגידול שנאספה בביופסיה או בניתוח, כדי לברר האם הוא מכיל מוטציות בחלבונים אלה – KRAS ו-NRAS –  באמצעות בדיקה ספציפית לגן זה או בדיקה גנומית נרחבת. בכ-40% מהגידולים הסרטניים במעי הגס קיימת מוטציה (שינוי גנטי) בגן KRAS או NRAS, ולחולים אלה התרופה לא תועיל ואיננה כלולה בסל. כמו כן, נמצא כי מוטציה נוספת בגן BRAF פוגעת ביכולת ההשפעה של הטיפול.

 

התרופה רשומה בישראל כטיפול לסרטן מעי גס גרורתי, בשילוב עם כימותרפיה מסוג אוקסליפלאטין, פלואורופירימידין ואירינוטקאן.

 

אופן נטילה: התרופה היא נוזל שקוף וניתנת בעירוי לווריד או לעורק הראשי בעזרת צינורית (קנולה) המותקנת בפרוצדורה ניתוחית זעירה (port). המינון בדרך כלל אחת לשבועיים, במסגרת מרפאה, לרוב באשפוז יום. המנה הראשונה של התרופה ניתנת לרוב בטפטוף איטי למשך שעה, ודורשת בהמשך שהות של שעה נוספת במרפאה כדי לוודא שלא התפתחו תופעות לוואי. בהמשך התרופה ניתנת אחת לשבועיים בעירוי בטפטוף למשך חצי שעה עד שעה.

 

סל התרופות: וקטיביקס כלול בסל הבריאות הממלכתי לסרטן המעי הגס גרורתי, כקו טיפול ראשון, שני או שלישי עבור חולים עם גידולים ללא מוטציה ב-KRAS, או בשילוב עם כימותרפיה לטיפול בסרטן גם גרורתי כקו טיפול ראשון או מתקדם לחולים ללא מוטציה בגן KRAS. הטיפול כלול בסל רק לחולים שלא טופלו בווקטיביקס או בארביטוקס קודם לכן על רקע גידול סרטני כלשהו בעבר.

 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי של וקטיביקס כוללות בעת מתן העירוי פריחה על גבי העור – לרוב בראש/ בחזה/ בגב, השפעות על השיער – לרבות שינויים בגדילת שיער במקומות שונים בגוף, רגישות בעיניים ומחסור במינרלים חיוניים מסוג מגנזיום ואשלגן.

 

מעכבי אנגיוגנזה

 

מנגנון פעולה: קבוצה נוספת של תרופות ביולוגיות לסרטן המעי הגס פועלות על ידי חסימה של החלבון בשם VEGF האחראי על יצירת כלי דם המזינים את הגידול הסרטני. על מנת לגדול ולהתפשט, גידולים זקוקים לאספקת דם מוגברת מעבר למה שמספקים להם כלי הדם הקיימים ברקמה באופן רגיל. לשם כך, תאי הגידול מפרישים ביתר חלבון הקרוי VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor. חלבון זה מעודד יצירת כלי דם חדשים בתוך הגידול ובסביבתו, וכך מזין את הגידול ומאפשר את המשך צמיחתו. התרופות בקבוצה זו נקשרות לחלבון וכך משבשות את התפתחות כלי הדם ולמעשה הורסות את האפשרות להתפתחות הגידול ו"מרעיבות" את התאים שכבר התפתחו. קבוצה זו נקראת גם בשם "מעכבי אנגיוגנזה" – מעכבי צמיחת כלי דם (Angiogenesis Inhibitors).

 

אווסטין

 

התרופה אווסטין (Avastin) היא נוגדן חד שבטי, הקרוי בלעז 'נוגדן מונוקלונלי' (monoclonal antibody). התרופה מכילה את החומר הפעיל בווציזומאב (Bevacizumab) ומתשייכת לקבוצת 'מעכבי אנגיונזה', המעכבת צמיחת כלי דם המזינים את הגידול על ידי חסימה מכוונת של החלבון VEGF-A.

 

בסרטן המעי הגס, התרופה מאושרת לטיפול בסרטן גרורתי בקו טיפול ראשון או מתקדם, לעתים בשילוב עם כימותרפיה המבוססת על התרופה פלואורופירמידין.

 

אופן נטילה: התרופה ניתנת כנוזל להחדרה בעירוי לווריד, בשילוב עם כימותרפיה. העירוי נמשך כשעה וניתן אחת לשבועיים או שלושה, על פי מחזור הטיפול הכימי שנבחר.

 

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי בישראל לטיפול בסרטן מעי גס גרורותי כקו טיפול ראשון או קו טיפול מתקדם (שני והלאה), וכן לחולי סרטן המעי הגס שבהם אתר הגידול הראשוני היה בחלחולת -  כטיפול בחזרה מקומית של המחלה.

 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות שנקשרות לתרופה כוללות עלייה בלחץ הדם, הופעת חלבון בשתן, נטייה לדימומים, נטייה להיווצרות קרישי דם, וסיכון לניקוב דופן המעי (המתבטא בכאבי בטן חריפים).

 

זאלטראפ

 

התרופה זאלטראפ (Zaltrap) המכילה את החומר הפעיל אפליברספט (Aflibercept) היא תרופה נוספת מקבוצת 'מעכבי אנגיוגנזה' שאינה מהווה נוגדן חד שבטי קלאסי, אלא מכילה תערובת של חלבונים הנקשרים לחלבונים מהסוגים VEGF-A ו-VEGF-B, ובכך מונעת את צמיחתם של כלי דם המזינים את הגידול הסרטני.

 

התרופה רשומה בישראל לטיפול בחולים בסרטן המעי הגס הגרורתי שלא מגיבים לתרופות כימותרפיות, או שמצבם החמיר לאחר טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום, או בשילוב עם כימותרפיה בתרופות 5-פלואורורציל, לאוקובורין, אירינוטקאן ו/או פולפירי.

 

אופן נטילה: התרופה ניתנת כנוזל להחדרה בעירוי לווריד, אחת לשבועיים, בשילוב עם כימותרפיה.

 

סל התרופות: התרופה רשומה בישראל, אך אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות המיוחסות לתרופה כוללות ספירה נמוכה של תאי דם לבנים (לויקופניה) המעלה את הסיכון לדימומים – לעתים בשילוב חום גבוה, שלשולים, עודף חלבון בשתן (פרוטאינוריה), פצעים כואבים בפה, עייפות וחולשה, ספירה נמוכה של טסיות דם, אובדן משקל, דימום מהאף, כאבים בבטן, צרידות ושינויי קול וכאבי ראש, ולעתים שינויים בתפקוד הכליות.

 

סירמזה

 

סירמזה (Cyramza) היא נוגדן חד שבטי. התרופה, שמכילה את החומר הפעיל רמוצירומאב (Ramucirumab), היא תרופה נוספת מקבוצת 'מעכבי אנגיוגנזה' שאושרה בארה"ב על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA), אך אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי. התרופה נקשרת לחלבון מסוג VEGF 2 ובכך חוסמת את התפתחותם של כלי דם חדשים המזינים את הגידול.

 

סירמזה ניתנת לטיפול בסרטן גרורתי של המעי הגס והחלחולת במבוגרים, כשמחלתם התקדמה, לאחר או תוך כדי טיפול בתרופות כימותרפיות מסוג אוקסליפלטין, בבסיזומב ופלואורופירימידין. התרופה ניתנת לרוב בשילוב עם תרופות כימותרפיות אחרות הניתנות במסגרת פרוטוקול הקרוי Folfiri.

 

התרופה הוכחה כיעילה גם לסוגים אחרים של סרטן, לרבות סרטן קיבה מתקדם וסרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים (NSCLC). בסרטן המעי הגס הגרורתי, התרופה רשומה כטיפול שניתן לרוב לאחר כימותרפיה בתרופות אוקסליפלאטין, פלואורופירמידין ו/או בבסיזומאב.

 

אופן נטילה: סירמזה משווקת כתרכיז להכנת תמיסה להזלפה וניתנת על ידי רופא או אחות בעירוי בהזלפה בטפטוף במשך כ-60 דקות, אחת לשבועיים.

 

סל התרופות: התרופה רשומה בישראל, אך אינה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

 

תופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות ביותר המיוחסות לתרופה כוללות תחושות עייפות וחולשה, ספירה נמוכה של תאי דם לבנים (לויקופניה) המעלה את הסיכון לזיהומים, שלשולים, דימום מהאף, כאבי בטן, נפיחות בידיים וברגליים, לחץ דם גבוה, עודף חלבון בשתן (פרוטאינוריה), ספירה נמוכה של טסיות דם ורמות נמוכות של חלבון האלבומין בדם. כמו כן, התרופה עלולה לגרום לנקב בדופן מערכת העיכול, דימום חמור במעיים וקרישי דם בעורקים.

 

מעכבי פרוטאין קינאז

 

אופן פעולה: קבוצה שלישית של תרופות ביולוגיות לסרטן המעי הגס חוסמות מנגנון של חלבונים/אנזימים שאחראים על העברת מסרים חיוניים לגרעין התא (Kinases). המדובר בחלבונים שנמצאים בסמוך לשכבה החיצונית של התא ושולחים לגרעין התא הסרטני מסרים החיוניים לו - הן לצרכי גדילה והן לצרכי תזונה בעזרת הצמחת כלי דם. תרופות המסוגלות לחסום את העברת המסרים, מונעות בדרך זו תהליכי התפתחות של הגידול הסרטני.

 

קיימת משפחה גדולה של תרופות מקבוצת 'מעכבי פרוטאין קינאז' (Protein Kinase Inhibitors) המשמשות לקבוצה גדולה של מחלות, לרבות סרטן ומחלות אוטואימוניות שונות.

 

סטיוורגה 

 

התרופה סטיוורגה (Stivarga) המכילה את החומר הפעיל רגורפניב (Regorafenib) היא אחת התרופות מקבוצת מעכבי 'פרוטאין קינאז' שהוכחה כיעילה לטיפול בסרטן המעי הגס. התרופה מעכבת חלבון מסוג קינאז האחראי להתקדמות הגידול ולהתפתחותו. התרופה רשומה בישראל כטיפול לסרטן מעי גס גרורתי שטופל בכימותרפיה מסוג אוקסליפלאטין, פלאורופירמידין ואירינוטקאן, וכן בטיפול תרופתי מקבוצת 'מעכבי אנגיוגנזה' וטיפול תרופתי מקבוצת 'חוסמי EGFR' – במידה והגידול שלילי למוטציות בגנים מקבוצת RAS. התרופה גם רשומה לטיפול בסרטן במערכת העיכול מסוג GIST.

 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות, אחת ליום, לרוב למחזור של כחודש – הכולל שלושה שבועות טיפול והפסקה בשבוע הרביעי.

 

סל התרופות: התרופה איננה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לחולים עם סרטן המעי הגס (אלא כלולה בסל לחולי GIST בלבד).

 

תופעות לוואי: בין תופעות הלוואי שנקשרו לתרופה ניתן למנות תשישות, איבוד תיאבון, גירוי ואדמומיות בידיים וברגליים, שלשולים, פצעים בגרון ובפה, איבוד משקל, שינוי קול, זיהומים, לחץ דם גבוה, ובייחוד קיים חשש להפרעות בתפקודי הכבד, ניקוב הקיבה או המעי (המתבטא לרוב בכאבי בטן חריפים) ודימום פנימי משמעותי.

 

ומה בעתיד?

 

ניסויים בשילובים שונים וחדשים של תרופות כימותרפיות וביולוגיות לסרטן נערכים בכל רגע נתון ברחבי העולם. תרופות חדשות מפותחות וחודרות אט אט לשוק הטיפולים, כשהמגמה היא להגיע למצב של "תפירה אישית" של טיפול לכל מטופל, על פי הפרופיל הגנטי שלו ושל הגידול הסרטני שהתפתח בגופו.

 

כיוון נוסף הוא הכוונת המערכת החיסונית הטבעית של הגוף. תאים סרטניים מצליחים להערים על המערכת החיסונית של גוף האדם. המערכת החיסונית הטבעית מתוכנתת לכאורה לזהות תאים המתרבים ללא בקרה, לתקוף ולהרוס אותם. אך התאים הסרטניים אינם מותקפים. המחקרים שונים, מנסים להבין את המנגנון המדויק של הגידול הסרטני, שמצליח לעקוף את המערכת החיסונית. תרופות הנמצאות בפיתוח כיום, מנסות להכין "שומרי סף" שיסייעו למערכת החיסונית הטבעית של הגוף לזהות את התאים הסרטניים, להבדיל אותם מהתאים הבריאים ולתקוף אותם בלבד.

 

במקביל, עובדים על פיתוח "חיסונים". מטרת החיסון בהסבר הפשטני ביותר, הוא לעורר את המערכת החיסונית של הגוף, להעצים אותה, כך שתתקוף את התאים הסרטניים. מנסים לעשות זאת באמצעות השתלת וירוסים ייעודיים לגוף, הזרמת תאים חיסוניים מבחוץ ודרכים רבות נוספות. פיתוח חיסונים נמשך כבר כמה עשרות שנים. עדיין לא נמצא ה-חיסון למחלה, אך המחקר מתקדם בצעדי ענק לקראת הפתרון.

 

כדאי להתעדכן ולהתייעץ תמיד עם הצוות הרפואי המטפל בך ובאתרים המקצועיים המוסמכים לכך, בניסויים המתנהלים בישראל ובמרכזים שונים בעולם בשיתוף מרכזים רפואיים בישראל. להשתתפות בניסויים יתרונות וחסרונות שונים, אך ייתכן שלאחר שקילת הדברים, טיפול כזה יכול להציע פתרון אפשרי למצב של מבוי סתום.

 

 

סייעה בהכנת הכתבה: ד"ר אילה הוברט, מנהלת המרכז לגידולים במערכת העיכול, המחלקה לאונקולוגיה במרכז הרפואי הדסה ומנהלת קהילת סרטן המעי הגס באתר כמוני

 

עדכון אחרון: יוני 2017

קישור:
הקלד כתובת לסרטון יוטיוב: