סרטן המעי הגס

כמוניסרטן המעי הגסמדריכיםבדיקות גנומיות לסרטן – כל מה שצריך לדעת

בדיקות גנומיות לסרטן – כל מה שצריך לדעת

מהן הבדיקות הגנומיות והגנטיות המיועדות לחולי סרטן? איך הן יכולות לתרום לחולים? ומתי כדאי לבצע אותן? מדריך מקיף

מאת דן אבן
תגובות 0

בדיקות גנומיות מציעות סריקות נרחבות לגנים המצויים בתאי הגידול הסרטני במטרה לזהות מוטציות ולאפשר להתאים טיפול ייעודי בתרופות ביולוגיות מתקדמות שפותחו כנגדן (צילום: Shutterstock)
בדיקות גנומיות מציעות סריקות נרחבות לגנים המצויים בתאי הגידול הסרטני במטרה לזהות מוטציות ולאפשר להתאים טיפול ייעודי בתרופות ביולוגיות מתקדמות שפותחו כנגדן (צילום: Shutterstock)

ברשימת ההתפתחויות הרפואיות המתוקשרות בשנים האחרונות, תופסות מקום מרכזי הבדיקות הגנטיות המיועדות לחולי סרטן ובייחוד הבדיקות הגנומיות שחדרו לאחרונה לשוק הישראלי. בדיקות אלה מאפשרות אופק טיפולי חדש לחולים, שלא על פי מתכונת הטיפול השמרנית שנוהגת להתאים לכל חולה קווי טיפול בהתאם לאיבר בגוף שבו התפתח הגידול, אלא תוך התאמה אישית של טיפול תרופתי בהתאם לקוד הגנטי של הגידול.

 

בדיקות גנומיות מציעות סריקות נרחבות לעשרות עד אלפי גנים המצויים בתאי הגידול הסרטני במטרה לזהות מוטציות ולאפשר להתאים עבור המוטציות טיפול ייעודי בתרופות ביולוגיות מתקדמות שפותחו כנגדן. בחלק מהמקרים מאפשרות הבדיקות להתאים לחולה תרופה ייעודית כנגד מוטציה, גם אם זו הוכחה כיעילה ונרשמה כטיפול בסרטן מסוג אחר או כזו שנבדקת עדיין במחקר קליני.

 

לאחר שבעשור החולף התקדם הטיפול בסרטן עם כניסתן לשוק של תרופות המכוונות כנגד מוטציות גנטיות ספציפיות, שוכללו בדיקות המעבדה הספציפיות לאיתור נוכחותן של אותן מוטציות בתאי הגידול – כדי לזהות מיהם החולים שיוכלו להפיק תועלת מהטיפול החדשני. במקביל, מכשירים המשמשים לסריקה כוללת של מספר רב של גנים השתכללו והעלות של הסריקות הוזלה באופן משמעותי, והפכה אותן נגישות יותר לציבור הגדול של חולי הסרטן.

 

עושים סדר: מהן בדיקות גנטיות ובדיקות גנומיות לחולי סרטן?

 

בדיקה גנטית ובדיקה גנומית

 

כל אחד מתאי הגוף נושא את המטען הגנטי שלו – הדי.אנ.איי המורכב מגנים שמבטאים את פעילותם של החלבונים השונים בגוף, והגנום - המהווה את הסך הכולל של הגנים.

 

לכן, פעמים רבות קיים שימוש חופף במונח 'סריקות גנטיות' ו'סריקות גנומיות' – כשנהוג להבחין בין בדיקה גנטית לזיהוי מוטציה ספציפית בגן מסוים, שבה הרופא יודע מראש איזה גן הוא מבקש לבחון – הן לצורך קביעת הסיכון העתידי לסרטן של המטופל ובני משפחתו והן לצורך התאמת טיפול, לבין סריקה גנומית כוללת למספר רב של גנים המבוצעת במכשירים הסורקים את הגנום באופן כולל ומספקים מידע רב, לצורך זיהוי מוטציות להתאמת טיפולים תרופתיים.

 

בשנים האחרונות כבר מבוצעות באופן שגרתי בחלק ממחלות הסרטן בדיקות ספציפיות לדגימה של הגידול הסרטני המוצאת מביופסיה, כדי לאתר קיומן של מוטציות ספציפיות, למשל מוטציות בגנים EGFR ו-ALK לחולי סרטן הריאות ומוטציות בגן K-RAS לחולי סרטן המעי הגס, במטרה להתאים טיפול תרופתי המכוון לקיומן או העדרן של מוטציות אלה.

 

מוטציה גנטית ומוטציה גנומית/סומטית  

 

מעבר לכך, יש שמבחינים במונחים השונים בין 'שינויים גנטיים' – שמוגדרים כשינויים שעוברים בתורשה מהורים לילד, ומהווים 5% עד 10% מכלל הגורמים הגנטיים הקשורים לסרטן, לבין 'שינויים גנומיים'  שהם שינויים נרכשים במטען הגנטי שהנוצרים במהלך החיים מסיבות שונות, שחלקן ידועות כגורמי סיכון לסרטן – כמו עישון, חשיפה לרעלים שונים וחשיפה לשמש.

 

מוטציה גנטית שעוברת בתורשה קרויה 'Germ Line Mutation', ובין מוטציות אלה ניתן לכלול את המוטציה האשכנזית – הכינוי לשלוש המוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 ששכיחות יותר בקרב יהודים אשכנזים ומעלות את הסיכון לסרטן השד וסרטן השחלות, ולאחרונה מצטברות ראיות על קשר בינן לבין סוגים נוספים של סרטן – לרבות סרטן הערמונית וסרטן הלבלב. מוטציות גנטיות נוספות שנמצא במחקרים כי הן מעלות את הסיכון לסרטן כוללות בין היתר מוטציות בגנים CDH1 ו-TP53.

 

בהקשר זה, בדיקה גנטית היא בדיקה המבוצעת מדגימת דם של המטופל, לבחון אם קיימת מוטציה גנטית מסוימת שנקשרה לסרטן. לבדיקה הגנטית מספר מטרות: להעריך את הסיכון של המטופל לפתח סרטן ולתכנן לפי הממצאים בדיקות מעקב - למשל להגביר את המעקב לסרטן שד בקרב נשים נשאיות של המוטציה האשכנזית, וכיום אכן מומלצת לנשים אלו בדיקת ממוגרפיה לאבחון מוקדם מגיל 40 אחת לשנה, או להתאים טיפול מניעתי כדי להפחית את הסיכון לחלות בסרטן - למשל, נשים מסוימות שמאובחנות כנשאיות של המוטציה האשכנזית מבצעות כריתה מניעתית של השד והשחלות. בדיקות לאיתור גנים המעלים את הסיכון לסרטן מומלצות גם לחולים שאובחנו עם סרטן – כדי לדעת האם מדובר בסרטן תורשתי, ואם נמצאה מוטציה מומלץ לקרובי המשפחה הביולוגיים לעבור בדיקות כדי לאמוד את הסיכון שיפתחו סרטן בעצמם. בנוסף, במקרה של איתור מוטציה גנטית שמעלה את הסיכון לסרטן מתאפשר שימוש בטכנולוגיית 'מיון גנטי טרום השרשתי' (PGD) בשילוב עם הפריה חוץ גופית – כדי ללדת ילד שאינו נושא את המוטציה.

 

בהבדל ממוטציות גנטיות, מוטציה "גנומית" שאינה עוברת בתורשה מכונה בעגה הרפואית 'מוטציה סומטית', ובקבוצה זו ניתן לכלול את רוב המוטציות שמותאמות עבורן טיפולים בתרופות ביולוגיות ספציפיות. הבדיקות הגנומיות מאבחנות שינויים שונים בכל אחד מהגנים שנבדק בגידול הסרטני (בהתאם לבדיקה המבוצעת), לרבות החלפות בבסיס המטען הגנטי או חסרים או תוספות בגן, שינויים במספר העותקים בגן, חסר של חלבון המקודד לגן או מיקום אחר של הגן על פני הרצף הגנטי.

 

מה המטרה של בדיקות גנומיות?

 

מטרתן העיקרית של הבדיקות הגנומיות, המבוצעות ברוב המקרים מדגימה של הגידול הסרטני, היא לבחון אם ניתן לטפל בחולי סרטן בשיטה השונה מהטיפול המסורתי בקווי טיפול שהותאמו לפי סוג הסרטן, ולאפשר טיפול תרופתי התואם את הפרופיל של המוטציות הגנטיות המצויות בגידול.

 

לעתים מדובר בתרופות שאושרו על ידי רשויות הבריאות לסוג הסרטן של החולה, וחלקן אף מצויות בסל הבריאות בישראל (אם כי במקרים אלה, לרוב דגימה של הגידול מועברת אוטומטית לבדיקת מעבדה כדי לבחון את המצאות המוטציה), ולעתים בתרופות שאושרו ורשומות לסוג אחר של סרטן או תרופות שנמצאות עדיין בשלבים שונים של מחקרים קליניים.

 

לפי הערכות, כשליש מתוך קרוב לאלף התרופות לסרטן שנמצאות כיום בשלבי מחקר להוכחת בטיחות ויעילות – יכוונו בסופו של דבר לנשאים של מוטציות גנטיות ספציפיות.

 

יש לציין שהפרופיל הגנטי של גידולים סרטניים הוא דינאמי, ומוטציות בתאי הגידול משתנים עם הזמן, וזו גם הסיבה שגידולים סרטניים עלולים לפתח עמידות או רגישות לתרופות מסוימות בחלוף הזמן.

 

אילו בדיקות גנומיות זמינות בישראל?

 

בדיקות לאיתור מוטציות ספציפיות בגנים של הגידול הסרטני מבוצעות בשנים האחרונות בבתי החולים כדרך שגרה, כדי להתאים טיפול בתרופות ביולוגיות לחולי סרטן, וכשמדובר בתרופות שהוכנסו לסל התרופות המיועדות רק לאנשים עם/ללא מוטציה מסוימת בגן ספציפי – כשמוכנסת התרופה לסל, מוכנסת אוטומטית לסל הבדיקה לאיתור קיומה של אותה מוטציה.

 

כך, למשל, אנשים שמאובחנים עם סרטן הריאות עוברים בשנים האחרונות בשגרה בדיקות לנוכחות מוטציה בגן EGFR, חולים בסרטן העור מסוג מלנומה עוברים בדיקות לנוכחות מוטציה בגן BRAF וחולים עם סרטן המעי הגס עוברים בדיקות לנוכחות מוטציה בגן K-RAS – כשנתונים מבדיקות אלה מאפשרים התאמת טיפול ייעודי בתרופות ביולוגיות המכוונות ספציפית לאלו שנושאים את המוטציות (ובמקרה של הגן K-RAS – לחולים בסרטן המעי הגס שאינם נושאים את המוטציה).

 

לאחרונה החלו המוסדות הרפואיים בישראל להציע גם בדיקות סריקה נרחבות יותר למוטציות סומטיות בתאי הגידול הסרטני. כך, למשל, קופת חולים כללית מציעה כיום לכלל מבוטחי הקופה שאובחנו כחולי סרטן סריקה ללא תשלום למוטציות ב-40 גנים, והמרכז הרפואי שיבא מציע לכלל חולי הסרטן המטופלים בבית החולים סריקה ללא תשלום למוטציות ב-22 גנים המצויים ב-96 אתרים על גבי הגנום.

 

מעבר לאלו, חברות מסחריות מציעות כיום בתשלום סריקות נרחבות למוטציות בגנים של הגידול הסרטני, וחלק מחברות הביטוח הרפואי הפרטיות מציעות בדיקות אלו לחולי סרטן המבוטחים אצלן בחינם או בהשתתפות עצמית, וכן ישנם בתי חולים המציעים בדיקות בהנחות בהתאם להסכמים עם החברות המסחריות.

 

תחום הבדיקות הגנומיות לחולי סרטן עדיין נמצא בהליכי רגולציה ברשויות הבריאות המובילות בעולם, לרבות מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA), ונכון לפברואר 2017 אף אחת מהבדיקות עוד לא נושאת אישור רגולטורי מרשות כלשהי. עם זאת, ישנן חברות שהבדיקות שמוצעות על ידן כבר מצויות בהליכי בדיקה לקראת קבלת אישור, וכן ישנן מעבדות שבהן מבוצעות בדיקות אלו שיש להן הכרה מצד רשויות בריאות לביצוע בדיקות מתקדמות של סריקת גנים ולשימוש במכשור מתקדם.

 

כיצד מבוצעות הבדיקות הגנומיות?

 

בדיקות לנוכחות מוטציות סומטיות בגנים של הגידול הסרטני מבוצעות מתוך דגימה של הגידול הסרטני שהוצאה בביופסיה או בניתוח.

 

מעבר לכך, חברות מסחריות שונות  מציעות לאחרונה גם בדיקת 'ביופסיה נוזלית', הקרויה ctDNA (קיצור של circulating tumor DNA ) – שהיא למעשה אינה ביופסיה, אלא בדיקה לנוכחות מוטציות סומטיות בתאי הגידול הסרטני לחולים שלא ניתן לשאוב מהם תאי גידול נוספים בביופסיה, וזאת על סמך ביצוע בדיקת דם. בקרב כ-70% מחולי הסרטן ישנם תאים סרטניים שמתנתקים מהגידול המקורי ומופרשים לדם, תאים שיש להם פוטנציאל להפוך בהמשך לגרורות של הגידול, וזיקוק של תאים אלו מהדם יאפשר גם כן בטכנולוגיות מסוימות לבצע בדיקה לנוכחות מוטציות גנטיות בתאי הגידול הסרטני, אם כי לרוב בסריקת כמות קטנה יותר של גנים בהשוואה לסריקה המבוצעת מדגימה שנלקחה ישירות מהגידול. היתרון בשיטה זו היא במתן אפשרות לעקוב אחר שינויים גנומיים בגידול הסרטני מבלי להזדקק בכל פעם לביופסיה פולשנית, וזאת מאחר וידוע כי גידולים סרטניים הם דינאמיים ופרופיל המוטציות של הגידול משתנה עם הזמן.

 

במסגרת הבדיקות הגנומיות, לאחר שתאי הגידול עוברים סריקה מעבדתית בסורקי גנים, התוצאות עוברות לרוב פענוח על ידי ביואינפורמטיקנים – שהם אנשי מקצוע לחקר ממוחשב של מידע ביולוגי על גוף האדם.

 

מתי מומלץ לשקול ביצוע בדיקות גנומיות נרחבות?

 

תיאורטית היה מומלץ לבצע לכל חולה סרטן פאנל של כל הבדיקות האפשריות, לעבד את המידע ולבחון האם ניתן לקדם באמצעותו טיפול תרופתי מותאם אישית. אולם באופן פרקטי בדיקות אלו יקרות מאוד.

 

מעבר לכך, לא תמיד הבדיקות יובילו לאיתור מוטציות שיאפשרו התאמת טיפול תרופתי ייעודי השונה מהטיפול המקובל (לפי סוג הסרטן ושלב האבחנה).

 

בנוסף, חשוב להבין כי גם במידה וסריקה גנומית איתרה לחולה סרטן מוטציה בגן מסוים בגידול שמאפשרת התאמת טיפול תרופתי אישי – אם טיפול זה הוכח כיעיל לסרטן מסוג אחר, הוא לא יהיה כלול בסל הבריאות, ולעתים האופק הטיפולי החדש שנפתח בפני המטופל מחייב להשקיע סכומי כסף גבוהים מאוד ברכישת תרופות אלו, שנחשבות ליקרות במיוחד – עשרות ולעתים מאות אלפי שקלים למחזור טיפולי, או שמאלצת את המטופל לפנות לחברת התרופות בניסיון לאתר מסגרת מחקרית לקבלת התרופה במרכז רפואי כלשהו בעולם או לבקש את התרופה במסגרת של טיפול חמלה.

 

למרות שמדובר בתחום מתפתח ולא ניתן עדיין להעריך באופן מלא את תרומתו, הרי שנכון להיום, רק אחוזים בודדים מהנבדקים שעוברים בדיקות אלו יאותרו עם מוטציות גנטיות בגידול שמאפשרות התאמת טיפול המכוון ספציפית למוטציה, סיכוי שמשתנה בין גידולים שונים. ישנם סוגים מסוימים של סרטן שבהם ישנו מספר רב של מוטציות המאפשרות התאמת טיפול תרופתי ייעודי, שבהם יש סיכויים גבוהים יותר להפיק תועלת מבדיקות הסריקה הגנומית, ונכון להיום אלו בעיקר חולים עם סרטן הריאות וסרטן המעי הגס.

 

במספר מצבים חשוב יותר לחולי סרטן לשקול ביצוע בדיקות גנומיות נרחבות:

 

  • כשהחולה אינו מגיב לפרוטוקול הטיפול המקובל (שהותאם לפי סוג הסרטן ושלב המחלה).
  • כשהחולה קיבל מספר טיפולים ולא חל שיפור במצבו או שהגידול הסרטני לא הגיב לטיפולים.
  • כשהחולה סובל מגידול סרטני שסיכויי ההחלמה ממנו נמוכים, ובייחוד חולים עם סרטן גרורתי.
  • כשהחולה מאובחן עם סרטן בבדיקה פתולוגית שאינה ודאית או חד משמעית.
  • כשהחולה סובל מגידול סרטני ממקור לא ידוע.

 

גם כשבדיקה גנומית לא איתרה מוטציה בגן שמאפשרת התאמת טיפול תרופתי, ניתן לחזור על הבדיקה בשלב מאוחר יותר, מאחר וגידולים נוטים להיות דינאמיים ומוטציות עשויות להתפתח בתאי הגידול עם הזמן.

 

נכון להיום, תחום הבדיקות הגנומיות מאפשר לחברות התרופות שמפתחות תרופות ביולוגיות לסרטן המכוונות למוטציות ספציפיות להרחיב את השוק לסוגים חדשים של סרטן שבהם נוכחות מוטציות אלה הוא בשיעור מזערי ביותר, ולא בהיקף המאפשר ביצוע מחקר קליני מבוקר, כפי שנדרש לצורך רישום תרופה.

 

התרופות שניתן להתאים לחולי סרטן בעקבות הבדיקות הגנומיות

 

הסריקות הגנומיות הכוללות מציעות בדיקה למאות גנים בגידול הסרטני במטרה לזהות מוטציות גנטיות שיש כנגדן טיפול תרופתי מוכח או כזה שמצוי בשלבי מחקר. הבדיקות מאתרות שינויים במטען הגנטי ה-DNA ושינויים מבניים מסוימים ב-RNA המהווים מקטעים קצרים של DNA, ולעתים נוספות להן בדיקות נוספות לנוכחות חלבונים מסוימים על גבי הגידולים הסרטניים שמאפשרים התאמת תרופות יעילות, למשל נוכחות החלבון HER-2 לחולות בסרטן השד ושינויים בחלבון PD-L1 אצל חולי סרטן הריאה.

 

להלן דוגמאות לגנים שחיוני לבדוק במסגרת סריקות אלו:

 

סרטן הריאות

 

שינויים ב-DNA:

 

גן EGFR: לעשירית מהחולים בסרטן ריאות של תאים לא קטנים יש מוטציות בגן EGFR, וכיום ישנן תרופות ביולוגיות שהוכחו כיעילות ספציפית לנשאי מוטציות בגן זה, ובמשפחת התרופות 'מעכבי EGFR' נכללות כיום התרופות ארלוטיניב (טרסבה), גפיטיניב (אירסה), אפטיניב (ג'יוטריף) ואוסימרטיניב (טאגריסו), שאף כלולות בהתוויות מסוימות בסל הבריאות הממלכתי.

 

גן MET: גן MET שאחראי על ייצור חלבון MET, מופיע בביטוי יתר בתאי גידולים סרטניים אצל 25% עד 75% מהחולים בסרטן ריאות של תאים לא קטנים, ובמקרים אלה יש אפשרות ליעילות מוגברת לתרופות המכילות את החומרים הפעילים MetMAb (הקרויה גם OA-5D5) וארלוטיניב (טרסבה). הגן זוהה בביטוי יתר גם אצל חולים מסוימים בסרטן הכליה.

 

מוטציות נוספות שקשורות לתרופות בשלבי מחקר שונים וקשורות לסרטן הריאות, עשויות להיות מאובחנות בגנים FGFR1, ERCC1 ו-RRM1.

 

שינויים ב-RNA:

 

גן ALK: כ-5% מהחולים בסרטן ריאות של תאים לא קטנים נושאים מוטציה בגן ALK. התרופות שהוכחו כיעילות לנשאי שינויים ב-RNA  של הגן כוללות את החומרים הפעילים קריזוטיניב (קסלקורי), סריפיניב (זיקדיה) ואלסטיניב (אלסנסה), וכלולות בהתוויות מסוימות בסל הבריאות הממלכתי.

 

גן ROS1: שינויים ב-RNA בגן זה מאובחנים אצל 2% מהחולים בסרטן ריאות של תאים לא קטנים, ותרופה שהוכחה כיעילה כנגדם מכילה את החומר הפעיל קריזוטיניב (קסלקורי) והוכנסה בתחילת 2017 לסל הבריאות הממלכתי.

 

גן RET: שינויים ב-RNA  בגן זה מזוהים בקרב אחוזים בודדים מחולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים, וקיימות תרופות המכוונות לאלו עם שינויים אלו שנמצאות בשלבי מחקר.

 

סרטן העור - שינויים ב-DNA:

 

גן BRAF: מוטציות סומטיות בגן BRAF מאפיינות קרוב למחצית מהחולים בסרטן העור מסוג מלנומה, וכן מופיעות גם אצל חולים עם גידולים סרטניים אחרים בשיעורים נמוכים בהרבה, לרבות חולים בסרטן המעי הגס, ריאות, שד וסרטן בלוטת התריס מסוג פפילרי. משפחת התרופות היעילה כנגד מוטציות אלה קרויה 'מעכבי BRAF' וכוללת תרופות עם החומרים הפעילים ומורפניב (זלבורף) ודברפניב (טפינלר).

 

סרטן השד - שינויים בחלבונים:

 

חלבון HER2: שינויים בחלבון HER2 מזוהים כיום בעיקר עם סרטן השד, ומאובחנים בקרב כחמישית מהחולות, והובילו לפיתוח תרופות ביולוגיות חדשניות שתרמו לעלייה משמעותית בהישרדות מהמחלה, לרבות טראסטוזומאב (הרצפטין), לפטיניב (טייקרב), פרטוזומאב (פרג'טה) וטרסטוזומאב אמטנזין (קדסיילה). שינויים בחלבון זה מזוהים בשיעורים קטנים גם בקרב חולים עם גידולים סרטניים אחרים, לרבות סרטן הריאות.

 

סרטן המעי הגס - שינויים ב-DNA:

 

גנים K-RAS ו-N-RAS: שינויים בגנים K-RAS ו-N-RAS מזוהים אצל חולים בסרטן המעי הגס, ובמקרים של מחלה זו – דווקא העדר מוטציות בגנים אלו, מצב שקיים אצל כ-50% מחולי סרטן המעי הגס – מעיד על סיכויים טובים לתגובה לטיפול ייעודי בתרופות המכילות את החומרים הפעילים סטוקסימאב (ארביטוקס) ופניטומומאב (וקטיביקס). לאחרונה נמצא כי שינויים בגנים אלו מתפתחים בשיעורים קטנים יותר גם אצל חולים עם גידולים סרטניים נוספים, לרבות סרטן הריאות, מלנומה וסרטן בלוטת התריס.

 

גן PIK3CA: שינויים בגן זה מופיעים בקרב 15% עד 20% מהחולים בסרטן המעי הגס. קיימות מספר תרופות בשלבי מחקר המכוונות כנגד מוטציות בגן זה, וכמו כן, במאמר שפורסם עוד באוקטובר 2012 בכתב העת New England Journal of Medicine מצאו חוקרים מאוניברסיטת הרווארד כי נטילה יומיומית של אספירין בקרב חולי סרטן המעי הגס שהם נשאים של מוטציה בגן זה מעלה את סיכויי ההישרדות מהמחלה. מוטציות בגן מאובחנות בשיעורים נמוכים יותר בקרב חולים עם גידולים סרטניים אחרים, ולאחרונה נמצא כי אחת התרופות החדשות לסרטן השד שנמצאת בשלבי מחקר ומכילה את החומר הפעיל בופרליסיב יעילה בייחוד לאלו שמזוהות עם מוטציה בגן PIK3CA.

 

מוטציות נוספות שקשורות לתרופות בשלבי מחקר שונים וקשורות לסרטן המעי הגס, עשויות להיות מאובחנות בגנים cMET, MSI ו-ERCCI.

 

 

סייע בהכנת הכתבה פרופ' עידו וולף, מנהל המחלקה לאונקולוגיה רפואית במערך האונקולוג במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)

 

עדכון אחרון: מארס 2017

 

קישור:
הקלד כתובת לסרטון יוטיוב: