בעיית ההיענות לטיפול התרופתי אצל מושתלי איברים – מה הסיבות? מה הפתרונות?

הטיפול למושתלי איברים בתרופות למניעת דחיית השתל מקבוצת האימונוסופרסנטים חיוני במטרה לדכא את המערכת החיסונית של הגוף ולמנוע ממנה לתקוף את האיבר המושתל. הטיפול ניתן לרוב לכל החיים, לצד תרופות למניעת זיהומים הנדרשות על רקע החלשות המערכת החיסונית שנגרמת כתוצאה מהטיפול בתרופות נוגדות הדחייה.

אולם אחת הבעיות הסבוכות בקרב מושתלים היא העדר היענות לטיפול התרופתי בשלמותו, שבאה לידי ביטוי בדילוג על תרופות – במודע או שלא במודע, בהפחתת מינונים, בנטילת התרופות שלא לפי המועדים שנקבעו להן או בהפסקה מוחלטת של נטילת התרופות.

לפי אומדנים, כרבע ממושתלי האיברים סובלים מאי היענות לטיפול תרופתי (פירוט בהמשך), ולצדה מדווח על גם על עד 40% שאינם נענים לכלל בדיקות המעקב שנדרשות מהמושתלים כדי למנוע התפתחות סיבוכים רפואיים.

"זו תופעה מוכרת ומובנת על רקע הטיפול התרופתי המורכב שמותאם למושתלים. אם אנשים רבים שמקבלים אנטיביוטיקה לא מתמידים בנטילתה עד היום האחרון המומלץ, אז טבעי שגם מושתלים מתקשים להתמיד בטיפול התרופתי האינטנסיבי", אומר ד"ר רוני ברוך, מנהל מרפאת ההשתלות (כליה וכבד) במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב).

בדיון הציבורי שאורגן בנושא בספטמבר 2016 במינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) נשמעו עדויות וקשיים של מושתלים ביחס לאי היענות לטיפול התרופתי, כחלק ממגמת חיזוק מעורבותם של מטופלים בטיפול הרפואי. בדיון טענו מושתלים רבים כי התפיסה הקיימת הנהוגה בממסד הרפואי השואפת ל-100% היענות איננה ישימה, מאחר והיא מתייחסת לכל המושתלים כאוכלוסייה אחת, ואינה מתייחסת פרטנית לכל מטופל, כשישנם מטופלים ששולטים במצבם הרפואי ובאפשרותם במצבים מסוימים לדלג על כדור או לדחות את נטילתו, למשל כדי להימנע מנטילת כדור מסוים שאסור לקחת על קיבה ריקה. המינהל קרא לפתח תכניות התערבות ייעודיות לשיפור ההיענות לתרופות נוגדות דחיית שתל, בעיקר באוכלוסיות בסיכון לאי היענות, למשל בקרב מתבגרים.

מה היקפה של אי היענות לטיפול תרופתי בקרב מושתלי איברים?

לפי אומדנים ממחקרים שסוכמו במינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA), אי היענות לטיפול התרופתי בתרופות נוגדות דחיית השתל (אימונוסופרסנטים) מתרחשת במדינות המערב בכל שנה בקרב 23% מכלל מושתלי האיברים הבוגרים: 36% ממושתלי הכליה ו-7% עד 15% ממושתלי הכבד, לב וריאה, וכן מדווחת בקרב 6% מהילדים מושתלי האיברים.

עבודות רבות התייחסו לנושא. בקרב מושתלי כליה, לפי אומדנים ממחקרים, אי היענות משמעותית לטיפול התרופתי מתרחשת בקרב 22% ממושתלי הכליה, ומובילה בכשליש מהמקרים לדחייה של הכליה המושתלת (36%).מחקר אמריקאי שאמד את שכיחות התופעה בקרב 252 מושתלי כליה ופורסם בדצמבר 2013 בכתב העת BMC Nephrology, העלה 14.3% עם אי היענות מלאה ו-26.6% עם היענות חלקית לטיפול התרופתי. מחקר מאוסטרליה שכלל 161 מושתלי כליה ופורסם בדצמבר 2017 בכתב העת Nephrology הצביע על היקף של 55% מהנבדקים עם ליקויים שונים בהיענות לטיפול תרופתי, כאשר 45% דוחים את מועד נטילת התרופות/חלקן ביחס לשעה המומלצת ביום ו-25% מדלגים לעתים על מנה של תרופה.

בקרב מושתלי כבד, מאמר מאיטליה הסוקר את התופעה שפורסם ביולי 2011 בכתב העת Liver Transplantation, העלה כי 15% עד 40% מציגים אי היענות לטיפול בתרופות נוגדות דחיית שתל בדרגה כלשהי.

בקרב מושתלי לב, חוקרים ישראלים מהמרכז הרפואי שיבא ואוניברסיטת תל אביב דיווחו באוקטובר 2017 בכתב העת Clinical Transplantation כי מתוך 102 מושתלי לב שעברו מעקב בבית החולים, מספר בלתי מבוטל של 64 מושתלים (64%) הציגו דפוסים שונים של אי היענות לתרופות רק בחודש שקדם לסקר, לרבות פספוס של מנה, דילוג על מנה, נטילת תרופה מעל לשעתיים לפני או אחרי מועד הנטילה המומלץ לצורך פעילות מיטיבית, הפחתה במינון של תרופה או הפסקה מוחלטת של תרופה מסוימת. מחקר נוסף בינלאומי שאמד את היקף ההיענות לתרופות בקרב מושתלי לב בשם BRIGHT, שממצאיו פורסמו בדצמבר 2017 בכתב העת American Journal of Transplantation – הצביע על שיעור אי היענות בקרב 34.1% מהמושתלים.

בקרב מושתלי ריאה, מחקר מהולנד שפורסם בנובמבר 2011 בכתב העת Heart and Lung Transplantation שבוצע בקרב 91 מושתלים העלה 7.7% אי היענות לטיפול התרופתי שהוגדרה כנטילה של פחות מ-80% מהתרופות המומלצות.

ואילו בקרב ילדים מושתלים, מטה אנליזה ל-61 מחקרים שפורסמה בספטמבר 2009 בכתב העת Transplantation, העלתה 6% אי היענות לתרופות, כשבמחקרים שונים נעו אחוזי אי היענות בין 5% ל-71%. מחקר שסיכם 12 עבודות בנושא בארה"ב, ופורסם בספטמבר 2008 בכתב העת Pediatric Transplantation, העלה 28% אי היענות לטיפול תרופתי בדרגות חומרה שונות.

למה אי היענות לטיפול תרופתי מסוכנת?

אי היענות לטיפול התרופתי עשויה להתבטא במספר אופנים שונים: דילוג על תרופות – במודע או שלא במודע, הפחתת מינונים, נטילת התרופות שלא לפי המועדים שנקבעו להן או הפסקה מוחלטת של נטילת התרופות.

אי היענות לטיפול תרופתי עלולה להזיק לאיבר המושתל ולהוביל לדחייתו ולקריסתו, ולדברי ד"ר ברוך, הנזק מצטבר עם הזמן. "אם מדלגים יום אחד על כדורים או מפספסים כדור פה ושם, לא קורה משהו דרמטי, אבל אם לא נוטלים כדורים כמה ימים או כשבוע שלם – עלול להיווצר מצב של דחייה", מסביר ד"ר ברוך.

בקרב מושתלי כליה, למרות שההישרדות של השתל גבוהה יחסית, לפי הנתונים עדיין 5% עד 6% מהמושתלים חווים מדי שנה אובדן של האיבר המושתל, ונזקקים לשוב לטיפולי דיאליזה ולעבור השתלת כליה חוזרת.

אחת הסיבות המרכזיות לדחיית כליה לאחר אי היענות לתרופות היא היווצרותם של נוגדנים בגוף המושתל נגד הכליה המושתלת, ובייחוד כנגד מערכת החלבונים מסוג HLA (קיצור של Human Leukocyte Antigens, אנטיגנים לויקוציטים אנושיים). בעוד שבכל ההשתלות קיימת שונות גנטית מסוימת בין חלבוני HLA של התורם והנתרם, אחד הגורמים המרכזיים להתפתחות דחייה של האיבר המושתל הוא אי היענות לטיפול התרופתי באופן המעודד ייצור נוגדנים כנגד חלבוני HLA מהשתל.

סימני אזהרה לדחיית איבר שהושתל כוללים לרוב חום גבוה, ירידה בכמות השתן ו/או עלייה פתאומית במשקל תוך ימים ספורים. 

עם זאת, גם במקרה של דילוג על תרופות והתפתחות סימנים ראשונים לדחייה של השתל, לא מדובר תמיד בתהליך בלתי הפיך, ובמקרים רבים ניתן להשיב את האיבר לתפקוד סדיר במידה והסימנים המקדימים מזוהים בזמן.

מה הסיבות לאי היענות לטיפול תרופתי?

קיימות סיבות שונות שעשויות להשפיע על היענות לטיפול תרופתי בקרב מושתלים. בדיון הציבורי שאורגן בספטמבר 2016 במינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) להתמודדות עם תופעת ההיענות לתרופות בקרב מושתלי איברים, נמנו גורמים אשר לפי עבודות שונות עלולים להחמיר את התופעה:

• גורמים חברתיים/כלכליים: גברים, צעירים, מושתלים ללא תמיכה חברתית, מושתלים עם קשיי ניידות, מושתלים ללא ידיעת השפה המדוברת.

• גורמים הקשורים בטיפול התרופתי: הנחיות מורכבות מדי לנטילת התרופות, נטילת תרופות עם פרופיל תופעות לוואי רחב יותר, היעדר הדרכות מספקות למטופל לנטילה נכונה של הטיפול התרופתי והעדר אמצעי טכנולוגי שנועד להזכיר על נטילת התרופות – לרבות שעון מעורר או פעמון.

• גורמים הקשורים למושתל: היסטוריה של אי היענות לטיפולים תרופתיים, פגיעה קוגניטיבית, שימוש בסמים ואלכוהול בכמויות גבוהות, אמונות שליליות ביחס לתרופות וכן מצוקה נפשית – לרבות דיכאון, אשר מושתלי איברים נמצאים בסיכון לפתח.

• גורמים הקשורים למצב: מצוקה גבוהה על רקע תסמיני תחלואה, התפתחות סוכרת וכן ככל שחלף זמן רב יותר מאז ההשתלה עצמה – כך גדל הסיכון לאי היענות לתרופות.

• גורמים הקשורים למערכת הבריאות: עלויות של הטיפולים התרופתיים – המובילים לעתים לשימוש בתרופות עם יותר תופעות לוואי, נגישות נמוכה לתרופות חדשות באוכלוסיות מסוימות, עומס במרפאות והעדר זמן במפגש עם הרופא לצורך התייחסות ראויה לתופעת אי היענות לתרופות, היעדר תכנון מוקפד לחיי המושתל לאחר קבלת האיבר, קשר בעייתי בין הרופא למטופל ובעיות בתקשורת בין רופאים ובין מוסדות רפואיים שונים – למשל בין בתי החולים לקהילה.

מחקרים איכותניים שבחנו את תופעת אי ההיענות לטיפולים תרופתיים בקרב מושתלי איברים העלו גורמים נוספים שעלולים להוביל לתופעה או להחמירה:

• העצמה: שאיפה לתחושת שליטה על נטילת התרופות.

• חשש מנטילת הטיפול התרופתי, ובייחוד חשש גבוה מהידבקות בזיהומים על רקע היחלשות המערכת החיסונית.

• קושי לעמוד בדרישות שמציב הטיפול התרופתי הכרוך בהפרעה לחיי היומיום ובתופעות לוואי שעלולות להיות בלתי צפויות.

• עייפות – המהווה תסמין מוכר בקרב חולים כרוניים, לרבות מושתלים.

• אחריות חברתית – עד כמה המטופל תופס את עצמו אחראי לגופו וכן מידת ההוקרה שהוא נותן לתורם האיברים ולצוות הרפואי.

גיל ההתבגרות מהווה גורם סיכון שזוהה במחקרים לבעיות בהיענות לטיפול התרופתי בקרב מושתלים, ועבודות מראות כי מושתלים בגילי הנעורים ובשנות העשרים המוקדמות לחייהם נמצאים בסיכון גבוה יותר לדחיית השתל. נתונים ממאגר מושתלי הכליה האמריקאי המונה 90,869 מטופלים, שדווחו בדצמבר 2011 בכתב העת Transplantation, מזהים כי בקרב מושתלים מתחת לגיל 40 – אלו בגילי 17 עד 24 נמצאים בסיכון הגבוה ביותר לדחיה של השתל – סיכון גבוה ב-20% בהשוואה לצעירים מבוגרים יותר.

בקרב ילדים ומתבגרים מושתלים מונה הסקירה מטעם סוכנות המזון והתרופות האמריקאית (ה-FDA) גורמים ייחודיים שמשפיעים על הסיכון לאי היענות לתרופות: הבנה נמוכה בנוגע לתרופות, הערכה עצמית נמוכה, תפיסת גוף בעייתית, יכולת נמוכה לטיפול עצמי, בעיה של המתבגר לשאת עמו תרופות, אורח חיים עמוס ושכחה של התרופות, עיכוב התפתחותי וכן מצוקה נפשית – לרבות דיכאון, חרדה, פוסט טראומה, כעס, הכחשה, העדר תמיכה, בעיות בכישורים החברתיים וחשש מסטיגמה כלפי  חולים כרוניים.

איך בודקים אי היענות לטיפול תרופתי?

בקרב מושתלי איברים, אי היענות למשטר הטיפול מציבה אתגרים רבים בהשוואה לחולים כרוניים אחרים. בעוד שבמצבי תחלואה כרוניים רבים ישנם מדדים שבאפשרותם לאמוד האם ההיענות לטיפול התרופתי מספיקה כדי לשלוט על המחלה, לרבות מדידת כמות תאי CD4+ בקרב נשאי HIV ומדידת המוגלובין מסוכרר (HbA1C) בקרב סוכרתיים, הרי שבקרב מושתלי איברים הסמנים היחידים למדידת הצלחת הטיפול הם סמנים הקשורים לפגיעה באיבר המושתל, למשל רמות גבוהות של קריאטינין בדם בקרב מושתלי כליה, ולכן, מאחר וסמנים אלו באים לידי ביטוי כשהנזק לאיבר המושתל כבר נגרם, לקהילה הרפואית אין כיום כלים מספקים להתריע מבעוד מועד על בעיות בהיענות לתרופות בקרב מושתלים.

ככלל, במעקבים הרפואיים אחר מושתלים מבוצעות בדיקות קבועות לרמות של ארבע תרופות בדם, המאפשרות לזהות אי היענות לטיפול תרופתי: טקרולימוס, ציקלוספורין, סירולימוס ואברולימוס.

האומדן של אי היענות לטיפול תרופתי בקרב מושתלים מאתגר על רקע בעיות במדידת התופעה עקב שינויים תכופים במינוני התרופות ורכישת התרופות במספר בתי מרקחת. אחת משיטות המדידה המקובלות במחקרים היא מכשיר ניטור אלקטרוני שהמושתל מקבל לביתו. כמו כן ישנן שיטות סובייקטיביות למדידת אי היענות לתרופות על סמך שאלונים המבוססים על דיווח עצמי. בחלק מהמחקרים נהוג להשתמש בסקלה כדי לאמוד אי היענות לטיפול תרופתי באמצעות דיווחי המטופל, ולעתים פספוס של מעל ל-20% מהתרופות מוגדר כ'אי היענות לטיפול', ומחקר מקנדה שבחן מדד זה בקרב מושתלי איברים העלה כי 7.1% נטלו פחות מ-80% מהתרופות שהומלצו עבורם והוגדרו עם אי היענות לטיפול.

איך משפרים היענות לטיפול התרופתי בקרב מושתלים?

בדיון ציבורי שאורגן בנושא במינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) הועלו מספר אמצעים שעשויים לשפר את ההיענות לתרופות בקרב מושתלים, כשהתפיסה הכללית היא שיש לבצע התאמה אישית של האמצעים השונים לכל מושתל לפי אופיו ומצבו הרפואי הייחודי.

• צמצום תרופות ומועדי נטילה: אחת ההמלצות המרכזיות לשיפור ההיענות היא לפעול עם הרופא להפשטה של משטר התרופות הנדרש, תוך צמצום ככל האפשר של מספר התרופות ומועדי נטילתן.  קיימות ראיות לכך שטיפול תרופתי מורכב מדי המותאם לעתים למושתלי איברים, בתמהיל של מספר תרופות במועדי נטילה שונים – מחמיר את בעית אי ההיענות לטיפול תרופתי. כיום ישנם מספר פיתוחים תרופתיים חדשים שמבקשים לסייע לתופעה, למשל בפיתוח התרופה נוגדת דחיית שתל עם החומר הפעיל בלטספט (Belatacept) הניתנת אחת לחודש, וכן במעבר לנטילת התרופה טרקולימוס פעם ביום בתרופה אדווגרף במקום פעמיים ביום בתרופות פרוגרף וטקרוסל, כפי שהיה מקובל בעבר.

• תזכורת לנטילת תרופות: נמצא כי שימוש באביזרים טכנולוגיים המזכירים למושתל כי עליו לקחת תרופה, באמצעות שעון מעורר/ פעמון וכו' – מסיייעים לשיפור ההיענות.

• אפליקציות לניטור המצב הרפואי שקיימות באינטרנט ומיועדות למושתלי איברים יכולות לסייע לשיפור ההיענות לתרופות, למשל אפליקציה בשם Pocket PATH שהוכחה במחקר מארה"ב שפורסם ביולי 2016 בכתב העת American Journal of Transplantation של החברה האמריקאית להשתלות איברים כמשפרת היענות בקרב מושתלי ריאה.

• הדרכות תכופות על ידי הצוות הרפואי בדבר נטילת התרופות תורמות אף הן לשיפור היענות לטיפול תרופתי, אם כי לא בהיקפים גבוהים במיוחד, ולכן הן אינן מספקות כשלעצמן. בחלק מבתי החולים נהוג לחלק למושתלים לאחר ההשתלה חוברת הדרכה המספקת הסבר מפורט לגבי תמהיל התרופות שעליהם ליטול, בצבעים שונים, ובאופן שיקל על הנטילה היומיומית וישפר את שיעורי ההיענות לטיפול. אחד המחקרים בנושא מגרמניה, שפורסם במארס 2009 בכתב העת Transplantation, הראה כי הדרכות תרופתיות (pharmaceutical care) הניתנות למושתלי כבד סייעו בשיפור ההיענות לטיפול התרופתי ולשיפור המדדים המצביעים על קליטה טובה של השתל.

• תמיכה חברתית ונפשית למושתלי איברים משפרת אף היא את ההיענות לטיפול תרופתי. בין סוגי התמיכה שהועלו בפורום מטעם מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) נכללים ייעוץ אישי פרטני, מפגשים וקבוצות תמיכה עם מושתלים אחרים ושימוש ברשתות חברתיות כדוגמת "כמוני".

• תכניות התערבות ייעודיות: קיימות תכניות תערבות ממוקדות שהוצגו בעבודות שונות כמשפרות את ההיענות לטיפול תרופתי בקרב מושתלים. כך, למשל, באחת התכניות שמיועדת למושתלי כליה ופורסמה באוקטובר 2001 בכתב העת Clinical Transplantation על ידי חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת ג'ורג'יה, נקבעים מפגשים תקופתיים אצל רוקחים קליניים שעוברים על התרופות שנוטל המושתל ומבצעים הדרכות ספציפיות והתאמות להפחתת תופעות הלוואי והקלה במשטר הטיפול. תכניות התערבות לשיפור ההיענות לתרופות בקרב מושתלים בגיל ההתבגרות צריכות לכלול גישה ייחודית למתבגר בשילוב עם הדרכות להורים. כך, למשל, אחת התכניות שפותחה בקנדה ובארה"ב בשם TAKE IT המיועדת לשיפור ההיענות לתרופות בקרב מתבגרים ובוגרים צעירים מושתלי כליה, כוללת רכיבים חינוכיים, ארגוניים והתנהגותיים ומותאמת ספציפית לשפתם של בני נוער, לפי מחקר שפורסם באוגוסט 2014 בכתב העת BMC Nephrology הצליחה להוביל לשיפור בהיענות. תכנית התערבות נוספת שפותחה עבור מתבגרים מושתלי כבד, שהוצגה על ידי חוקרים מהמרכז הרפואי מאונט סיני בניו יורק בנובמבר 2009 בכתב העת Pediatrics עושה שימוש בהודעות טקסט המתזכרות בנוגע למועדי נטילת התרופות. בקרב מתבגרים ובוגרים צעירים – נמצא בעבודות כי העברתם לטיפול במרכזים רפואיים המיועדים למושתלים מבוגרים מובילה להחמרה בתופעת אי היענות לטיפול התרופתי אליה נלווית החמרה במצב הקליני – למשל בעבודה שבחנה העברה של מושתלי כליה צעירים למרפאת מבוגרים בבריטניה.

סייע בהכנת הכתבה ד"ר רוני ברוך, מנהל מרפאת ההשתלות (כליה וכבד) במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)

עדכון אחרון: פברואר 2018