שילובים תרופתיים בסוכרת סוג 2

הטיפול התרופתי בסוכרת סוג 2 הוא מרכיב מרכזי עד כדי קריטי בניהול המחלה, מעבר לשינויים באורח החיים. הטיפול תורם לשיפור הרגישות לאינסולין ולאיזון רמות הסוכר בדם ומניעה לאורך זמן של סיבוכים של סוכרת שעלולים להיות מסכני חיים. בנוסף, הטיפול מאט את התקדמות של סוכרת, ומשפר את איכות חיי הסוכרתיים. 

בשנים האחרונות פותחו ואושרו טיפולים תרופתיים מתקדמים לסוכרת שתורמים לשיפור הבריאות הכוללת הרבה מעבר לסוכרת עצמה.

לצד מגמה של התאמה אישית של טיפולים לסוכרת בהתבסס על נתוני המטופלים, לרבות נתונים אישיים ותחלואה נלווית, קבוצות חדשות של תרופות לסוכרת סוג 2 שאושרו בשנים האחרונות חוללו מהפך בטיפול המומלץ למחלה. וכיום, במקום עשרות שילובים תרופתיים אפשריים בהתאם להיסטוריה הרפואית של כל מטופל ומטופלת, נהוגים כיום מספר שילובים מרכזיים של התרופות החדשות – שביכולתם לשפר משמעותית את איזון רמות הסוכר.

השפעה משולבת: מטפורמין וקבוצת מעכבי SGLT-2

'מעכביSGLT-2' הם קבוצה של תרופות לסוכרת הניתנות דרך פה שמאושרות מזה למעלה מעשור, החל משנת 2013, ופועלות במנגנון של עיכוב ספיגת הגלוקוז בכליה והגברת הפרשת הגלוקוז דרך השתן, במטרה לעודד הורדת רמות סוכר חורגות בדם.

בתהליך סינון הדם והשתן בכליות, הגלוקוז עובר ספיגה מחדש על ידי מעביר (טרנספורטר) בשם SGLT-2 שהיה שנים רבות מוקד למחקרים. ברבות השנים אושרו תרופות שחוסמות את פעילותו של המוליך, באופן הגורם לעלייה בהפרשת סוכר בשתן, ולירידה ברמות הגלוקוז בדם, ולירידה ברמות ההמוגלובין המסוכרר (HbA1C) לאורך זמן.

תרופות SGLT-2 חוללו מהפכה בטיפול בסוכרת, לאחר שהתגלה כי הן מועילות הרבה מעבר להורדה של רמות הסוכר בדם, ובין השאר מספקות לסוכרתיים הגנה מפני אירועי לב וכלי דם ותמותה לבבית, הגנה על תפקוד הכליות וירידה מתונה בלחץ הדם והמשקל, במנגנון שאינו תלוי באינסולין ואינו נוטה לייצר היפוגליקמיה. המעלות הקרדיו וסקולאריות של התרופות אף הובילו אותן להיכלל בפרוטוקולים טיפוליים לאי ספיקת לב.

התרופות שאושרו בקבוצה זו משווקות כיום בשילוב בגלולה אחת עם מטפורמין, ושילוב זה הפך מקובל במיוחד בטיפול בסוכרת סוג 2, בעיקר בשלבים התחלתיים של המחלה. מטפורמין משפיעה על רמות הסוכר בדם במנגנון אחר, תוך הפחתת ייצור מולקולות גלוקוז בכבד והגברה של רגישות הגוף להורמון האינסולין והעלאת רמות הגלוקוז הנספגות ברקמות גוף שונות. השילוב של 'מעכב SGLT-2' עם מטפורמין מקובל בתרופה קסיגדואו (Xigduo) המהווה שילוב של פורקסיגה (פורסיגה) ומטפורמין; התרופה ג'רדיאנס דואו (Jardiance Duo) המשלבת בין ג'רדיאנס למטפורמין; והתרופה אינבוקמט (Invokamet) שאיננה רשומה בישראל, המשלבת בין התרופה אינבוקנה ומטפורמין. התרופות המשולבות משווקות גם במנגנון המאפשר שחרור מושהה של החומרים הפעילים.

לפי מטה אנליזה מסין, שפורסמה ביוני 2019, מתן משולב של 'מעכב SGLT-2' בשילוב מטפורמין מלווה בשיפור באיזון הסוכר בדם המתבטא בירידה של 0.5% נוספים בערך ההמוגלובין המסוכרר מעבר לטיפול במטפורמין לבדו, וכן מוביל השילוב התרופתי לירידה במשקל הגוף וערכי לחץ הדם יותר מזו שמתרחשת בתגובה למטפורמין.

אפקט הטריפל: שילוב עם התרופות פורצות הדרך מקבוצת GLP-1

השלב הבא בשילובי התרופות לסוכרת נרשם עם אישור התרופות מקבוצת האנלוגים ל-GLP-1. תרופות אלה מאושרות עוד משנת 2005 בדורות המוקדמים, והן ניתנות בהזרקה ולא בכדורים כמו מעכבי SGLT-2.

תרופות מקבוצת ה-GLP-1 הדגימו את השפעתן על הורדת רמות הסוכר בדם תוך הגברת הפרשת האינסולין מתאי בטא בלבלב לצד דיכוי הפרשת גלוקגון המשתתף בתהליך ייצור הגלוקוז בכבד והאטת המטבוליזם וריקון הקיבה. עם הזמן התברר כי תרופות אלה מועילות לשורה ארוכה של מצבים רפואיים מעבר לסוכרת, ובעיקר תורמות לירידה משמעותית במשקל העודף תוך דיכוי תחושות רעב והגברת השובע, במנגנון שתורם בעקיפין להגברת הרגישות לאינסולין. לאחרונה מתגלה כי יש לתרופות אלה גם השפעות מועילות בין השאר בטיפול בכבד שומני – מצב רפואי כרוני מסוכן ביותר שעד כה לא נמצאה לו תרופה מועילה במיוחד, וכן נמצא כי תורמות לשיפור תפקוד הכליות, טיפול בהתמכרות לאלכוהול, שיפור בהפרעות שינה ואפילו יתרונות טיפוליים במחלות דגנרטיביות כמו אלצהיימר ופרקינסון.

לאור הממצאים, בשנים האחרונות הופכות תרופות האנלוגים ל-GLP-1 לפופולאריות ביותר בשילוב התרופתי לסוכרתיים, ובעיקר לאלו המתמודדים במקביל עם משקל עודף. אחת המולקולות הנפוצות בקבוצה זו – סמגלוטיד, אף מיוצרת לאחרונה ככדור (ריבלסוס) ולא רק כזריקה (אוזמפיק).

כיום מקובל להוסיף תרופה מקבוצת GLP-1 בשילוב התרופות לסוכרת, לצד השילוב של מטפורמין עם 'מעכב SGLT-2'. שילוש תרופות זה הפך לנפוץ ביותר מכלל השילובים התרופתיים האחרים. "הכנסת התרופות מקבוצת SGLT-2 ו-GLP-1 לטיפולים בסוכרת חוללה מהפכה. שתי קבוצות אלה כה יעילות, שבשילוב עם מטפורמין הן מספקות את המנגנון המועיל ביותר להורדת רמות הסוכר בדם והגנה מפני סיבוכי סוכרת ותחלואה כרונית נלווית", מדגיש פרופ' חוליו וינשטיין, מנהל יחידת הסוכרת במרכז הרפואי 'וולפסון' בחולון ורופא סוכרת בכיר במרכז DMC לטיפול בסוכרת.

מחקרים מזהים כי לשילוב הטריפל של מטפורמין עם התרופות מקבוצת SGLT-2 ו-GLP-1 יש השפעה סינרגטית בהורדת רמות הסוכר בדם: המטפורמין מפחית ייצור גלוקוז בכבד, מעכבי SGLT-2 מעודדים הפרשת גלוקוז בכליות, והאנלוגים ל-GLP-1 משפרים את הפרשת האינסולין שמווסת את הגלוקוז בגוף – וכך מתקבלת שליטה טובה באופן משמעותי באיזון הסוכר, וזאת מבלי להעלות את הסיכון לאירועי היפוגליקמיה, כמו שעלול להיווצר במינונים גבוהים מדי של אינסולין. בניתוח של שני מחקרי מעקב שביצעו חוקרים מבריטניה, קנדה וישראל, לפי הפרסום באפריל 2024 בכתב העת British Medical Journal, נמצא כי שילוב של התרופות SGLT-2 ו-GLP-1 בטיפול בסוכרת תורם להורדת הסיכון לאירועים קרדיו וסקולאריים וסיבוכים כלייתיים בקרב הסוכרתיים, יותר מאשר הטיפול בכל אחת מקבוצות התרופות לבדה.

הפחתת תמותה מוקדמת ואריכות ימים

הקבוצות החדשות של התרופות – מעכבי SGLT-2 והאנלוגים להורמון GLP-1, מייתרים את הצורך ברבות מקבוצות התרופות הוותיקות לסוכרת, שכבר אינן מוצאות מקום בשילובים התרופתיים החדשים למחלה.

כך, השימוש בתרופות מקבוצת סולפונילאוראה, שהיו לתרופות הוותיקות ביותר לסוכרת פרט למטפורמין, הולך ודועך. תרופות אלה פועלות על ידי עיכוב תעלות האשלגן בתאי בטא בלבלב, וכך מעודדות אותו להפריש יותר אינסולין, אולם לדברי פרופ' וינשטיין, "ממצאים הראו כי תרופות אלה עלולות לגרום לדלקתיות בלבלב, משמינות, ועלולות גם לסכן את בריאות הלב, ולכן כיום משתמשים בהן רק במקרים חריגים".

תרופות נוספות שעוררו בעבר תקוות, וכיום יורד בהן השימוש – הן תרופות מקבוצת 'מעכבי DPP-4' אשר פועלות במנגנון של השפעה עקיפה על עלייה ברמות ההורמון GLP-1 במנגנון עקיף, באמצעות עיכוב הפירוק שלו על ידי האנזים DPP-4. תרופות אלה משתייכות לקבוצה גדולה של 'אינקרטינים', שמשפיעים על עידוד הפרשת אינסולין מהלבלב, אולם המחקרים המעודדים על תרופות האנלוגים ל-GLP-1, המשתייכות אף הן לאינקרטינים, דחקו את DPP-4 שהשימוש בהן פוחת. לדברי פרופ' וינשטיין, "זריקות ה-GLP-1 משפיעות על המנגנון של DPP-4 אז אין צורך לתת את שתי סוגי התרופות. בהבדל מ-GLP-1, תרופות ה-DPP-4 חלשות ומורידות מעט את רמות הסוכר תוך הגנה מינימאלית על הלב, וכיום מטפלים בהם בעיקר במטופלים מבוגרים מאוד שגופם חלש יותר, ולרוב המאובחנים עם סוכרת מעדיפים לטפל באנלוגים ל-GLP-1 שהם חזקים יותר".

תרופות נוספות שהשימוש בהן יורד בשילובים לסוכרת כוללות את המגליטינידים שמגבירים את הפרשת האינסולין בלבלב, אך נקשרו לסיכון להשמנה ותחלואה לבבית, וקבוצת הגליטזונים (המכונים גם תיאזולידינדיונים) המגבירים את רגישות הגוף לאינסולין, שנקשרו אף הם לסיכון לצבירת משקל עודף.

תרופה נוספת המשמשת לטיפול בסוכרת משתייכת לקבוצת מעכבי אלפא-גלוקוזידאז (אקרבוז) ומשפיעה במנגנון עקיף על האטה בהפרשת הגלוקוז מהמזון למחזור הדם, אולם לאחר שהתבהר כי היא מלווה בתופעות לוואי מורכבות במערכת העיכול, לרבות נפיחויות וגזים, השימוש גם בה פחת.

בעידן הנוכחי, השילוב המשולש החדש לסוכרת בתרופות מקבוצת 'מעכבי SGLT-2' והאנלוגים ל-GLP-1 בשילוב מטפורמין, יחד עם אורח חיים בריא, "מספק הגנה רחבה מפני הפרה באיזון רמות הסוכר בדם, ולמעשה מאפשר לסוכרתיים לחיות עם תוחלת חיים ארוכה כמו אדם ללא סוכרת, וללא סיבוכי המחלה", מדגיש פרופ' וינשטיין, "זה מצב שלא יכולנו להאמין לו לפני כמה שנים".

לפי מחקר ישראלי, שפורסם באוגוסט 2025 (מחקר CARDIAB), בבחינת נתונים על 138,397 אנשים עם סוכרת סוג 2 וטרשת עורקים במשולב המבוטחים בכללית, אלו שמטופלים בשילוב של תרופות מקבוצות מעכבי SGLT-2 והאנלוגים ל-GLP-1 השיגו את ההשפעה הטובה ביותר במניעת תמותה מוקדמת והארכת חיים – ותועדו במעקב חיציוני של כ-5.5 שנים עם ירידה ממוצעת של 83% בסיכון לתמותה מכל הסיבות, בהשוואה לירידה של 72% למטופלים רק במעכבי SGLT-1 וירידה של 61% רק למטופלים באנלוגים ל-GLP-1.

לצד מגמת שילוב הטריפל הנפוץ לסוכרת, יש לציין כי הטיפולים העתידיים במחלה עדיין מתמקדים בשיפור היכולת להתאמה אישית של הטיפול התרופתי למחלה בהתאם לפרופיל האישי של כל מטופל/ת, בין השאר גם בהתייחס למיפוי גנטי והרכב מיקרוביום המעי, וכל זאת בניסיון לאפשר טיפולים שימקסמו את האפשרות לאיזון רמות הסוכר בדם ומניעה של סיבוכי המחלה.

• פרופ' חוליו וינשטיין הוא מנהל יחידת הסוכרת במרכז הרפואי 'וולפסון' בחולון ורופא סוכרת בכיר במרכז DMC לטיפול בסוכרת

עדכון אחרון: אפריל 2026

ניתן כשירות לציבור וללא מעורבות בתכנים, מטעם חברת נובו נורדיסק. המידע אינו מהווה יעוץ רפואי. למידע נוסף יש לפנות לרופא/ה המטפל/ת.