כניסת תרופה לשימוש קליני שוטף היא שלב מאוחר מאד בהתפתחות המוצר המתאפשר לאחר שנים רבות של מחקרי התכנות, ניסויים בחיות ניסויים בפזה ראשונה ושניה בבני אדם על מנת לבדוק תופעות לוואי ולהתאים מינונים ולבסוף ניסויים בפזה שלישית על מנת להוכיח יעילות, ובמיוחד יתרון במשוואה של יעילות / תופעות לוואי, לעומת טיפולים קיימים.
לאחר מספר שנים ואלפי חולים במחקרים מבוקרים סמויים כפולות עם ועדות מלוות ובקרה חוזרת, עדיין, שימוש שוטף בתרופות רבות מגלה השפעות חיוביות או שליליות שלא נחשפו במחקרים שקדמו להשקת התרופה.

לכן, בעשור האחרון, התמסדו המחקרים, הנקראים בשם כולל Post marketing, העוקבים אחר תרופות באמצעות מאגרי המידע של חברות התרופות, של גופים שונים בשרותי הבריאות שיש להם מערכות דיווח על תופעות לוואי וכן, ע"י עריכות מחקרים מכוונים לבדיקה חוזרת או להשוואה עם תרופות אחרות.

המאבק, שלא לומר המלחמה, בין חברות התרופות גורמת לריבוי המחקר מסוג זה כשחברה אחת סוקרת בעיני נץ נתונים על תרופות של חברה מתחרה. המידע המצטבר גורם לא אחת, לרשויות הבריאות להזהיר מפני שמוש בתרופות, לסייג את ההוראות הקליניות או אף להנחות להוציא תרופות משמוש.

דוגמאות בולטות מהעשור האחרון הן התרופות האנטי דלקתיות מקבוצת חוסמי COX-2 הראשונה Rofecoxib (Vioxx) אשר אושרה לשימוש ב- 1999 והוסרה מן המדפים לאחר חמש שנים ועשרות מיליוני חולים כשהתברר כי נטילה קבועה של התרופה כרוכה בסיכון יתר לתחלואה קרדיווסקולרית וכליתית. הודעות על תופעות לוואי של התרופה הופיעו כבר ב- 2001 (1) אך רק ב- 2004 החברה הסירה אותה מהמדפים לאחר שהואשמה בכך שהסתירה מהציבור מידע שהיה מצוי בידה בדבר הסיכונים שבנטילת התרופה (2,3).
החלטה שאין לה הסבר היא מדוע דווקא Vioxx הורדה מן המדפים ואלו שאר התרופות מקבוצה זו נותרו בשמוש אף שברור כי לכולן השפעה דומה ופרופיל דומה של תופעות לוואי. אמנם רופאים ממעיטים לרשום תרופות אלה אך עדיין מספר תכשירים נמצאים בשימוש נרחב (Arcoxia, xefo וכו').

תרופה נוספת שהוצאה משימוש לאחר שאושרה ונרשמה לעשירות ואולי למאות אלפי חולים היא ה Rosiglitazone, תרופה המעלה רגישות לאינסולין ויוחסו לה תכונות יוצאת דופן בשיפור הפרוגנוזה של חולי סכרת עד שהתברר כי היא גורמת לא רק לאגירת נוזלים ואי ספיקת לב אלא גם לריבוי אירועים קרדיאליים.
רשות התרופות האירופיות ה- EMA אסרה את המשך שיווק התרופה ואלו ה- FDA האמריקאי המליץ על הגבלות חמורות על השמוש בה (4). נקודה מעניינת לגבי האבולוציה של מידע לגבי תופעות לוואי של תרופות כוכב כי בעוד שה – Rosiglitozone הואשם בגרימת נזק קרדיווסקולרי התרופה האחרת ה Pioglitezone נראתה כבלתי מזיקה עד שנתונים שנאספו מקבוצות חולים גדולות הראו שהיא דומה לאחותה לא רק בפעילות אלא גם בתופעות הלוואי (5).

לאחרונה התפתחה אופנה חדשה והיא חיפוש עודף תחלואה בסרטן כתופעת לוואי של תרופות נפוצות. כיוון שההודעות בספרות כוללות תרופות מקבוצות שונות מאד זו מזו אין מנגנון משותף יכול להיות אחראי לתופעה.
זאת ועוד, ברוב המקרים עד עתה, לאחר ההתראות הראשונות נערכו סקרים נרחבים יותר או ניתוחים מעמיקים יותר של הנתונים הקליניים והרושם הראשוני הפך פחות חד משמעי. נכון להיום לא ברור אם אכן קיים עודף תחלואה בסוגי סרטן אפלו באחת מקבוצות התרופות ואולם הפרסומים גרמו לחרדה בקרב חולים רבים, מבוכה לרופאים וחוסר ודאות בקרב מקבלי החלטות במיוחד לאור העובדה כי ברוב המקרים הפסקת השמוש בתרופות תגרום נזק וודאי לחולים ותרע את הטיפול בהם.

התרופה הבולטת ביותר שהואשמה בהשראת ממאיריות היא האינסולין. מחקרי אוכלוסיה פרטניים לא הראו תחלואת יתר אך מתה-אנליזה של מספר מחקרים שצברה יחד מספר רב של חולים, הראתה עודף תחלואה בסוגי סרטן שונים.
כיון שדובר בסוג מסוים של אינסולין (Glargin), הזדרזה מיד החברה המיצרת את האינסולין המתחרה (Determir) לפרסם את ההבדל בפעילות שני התכשירים ולהציע הסבר לקרצינוגניות של התכשיר האחד לעומת העדרה בשני. כיון שבקרב חולי סכרת ידוע מזה שנים על עודף מסויים של תחלואה בסרטן יש לראות את הנתונים בפריזמה זהירה מאד. הידיעות גורמות לרופאים ולחולים כאחת להירתע מטיפול באינסולין.
לאור הבעיתיות של איזון הסוכר בחולים ותיקים ולאור התלות המוחלטת באינסולין בחולי סכרת מטפוס 1 הפרסום הבלתי שלם מכביד מאד.
הנושא זכה להתייחסות מצד חוקרים רבים ונראה כיום כי אין עדיין מספיק נתונים על מנת לקבוע כי אכן קיים עודף תחלואה ובכל מקרה ההבדל הוא כה קטן עד כי נדרש מעקב אחר אוכלוסיות גדולות מאד, לאורך זמן, על מנת לקבוע עמדה. לנוכח התועלת החד משמעית של הטיפול באינסולין נראה שאין כיום נתונים שיצביעו על הצורך לשנות את מדיניות הטיפול בחולי סכרת (6).

קבוצת התרופות השניה שהואשמה בגרימת עודף תחלואה בסרטן הן התרופות להורדת לחץ דם מקבוצת חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין (ARB's). מתה-אנליזה שפורסמה ב- Lancet (7) טענה לעודף תחלואה בסרטן אולם ניתוח מפורט של הנתונים הראה שהתרופה היחידה שלגביה קיימים נתונים היא ה- Telmisartan. וגם כאן המחקרים השונים לא ניתנים לפרוש חד משמעי לאור הבדלים בין קבוצות החולים.
העמדה של רוב החוקרים כיום היא כי לגבי כלל התרופות מקבוצה זו אין נתונים המחייבים לשנות מדיניות טיפול (8). ועדיין פרסומים אלה גרמו לחולים רבים להפסיק את הטיפול בתרופות מקבוצה זו.

דוגמא נוספת היא Ezetimib (Ezetrol). תרופה זו, הבולמת את ספיגת הכולסטרול מרירית המעי ע"י חסימת אחד מחלבוני ההעברה, מהווה נדבך חשוב בטיפול בהיפרליפידמיה בעיקר בחולים בהם אין די בסטטינים בלבד או באלה המפתחים תופעות לוואי לסטטינים.
התרופה הואשמה בגרימת עודף תחלואה בסרטן אך אנליזה מוקפדת יותר של הנתונים הראתה שאין בנתונים ממש (9). במקרה זה השד הוכנס בחזרה לבקבוק בטרם התפשט אולם הנזק נגרם כבר ורופאים רבים מהססים לרשום את התרופה כיון שהשמועה מתפשטת במהירות ולרוב הרופאים אין הזמן לקרוא ולנתח את הנתונים ולקבל החלטות מושכלות.

והנה עוד דוגמא: ל- Clopidogrel ((Plavix, מעקב הצמדות טסיות שזכה לפופולאריות רבה במיוחד לאחר צנתור כלילי והשתלות תומכנים (Stents), קם מתחרה Prasugrel שיעילותו רבה יותר. במחקר שכלל כ 13,800 מטופלים היה שיעור האירועים הקרדיווסקולריים נמוך ב- 19% באלה שטופלו בפרסוגרל לעומת קלופודוגרל (10). התחרות בין שני התכשירים לא איחרה להניב מחקר שהתיימר להראות עודף תחלואה בסרטן בחולים שקבלו Prasugrel (11).
הצגת הנתונים זכתה לביקורת ולתגובות נגד ועוררה פרסומים נוספים אשר העלו השערה כי עקב ריבוי מקרי דמם במערכת העיכול בהשפעת Prasugrel מתגלים יותר מקרים של סרטן המעי הגס שאינם נגרמים ע"י התרופה. אולם נתונים שפרסמו על מחקרים בחיות ניסוי הראו שבעכברים ה – Prasugrel גרם להכפלת מספר הגידולים בכבד במעי ובריאות. דווח מדויק על מקרים חדשים של סרטן שנאסף ע"י ה – FDA הראה היארעות נמוכה בסדר גודל של 1% במשך תקופת המעקב אולם היחס בין המטופלים ב- Prsugrel לעומת Clopidogrel היה בממוצע 1.5 לעומת 1 לרעת ה- Prasugrel. אלה נתונים מטרידים אף שקרוב לוודאי כי רוב הגידולים החלו עוד לפני הרנדומיזציה (13). המצב נכון להיום הוא תיקו. אין וודאות כי ה Prasugrel בטוח כמו אחיו הבוגר יותר והשאלה של שיווי המשקל בין יעילות רבה יותר ושיעור תופעות הלוואי נותרה פתוחה.

הסיפור הטרי ביותר בשרשרת זו היא הטענה כי שימוש בביפוספונאטים גורם לעודף תחלואה בסרטן הוושט. מחקר רטרוספקטיבי הנסמך על נתונים של המאגר של האיגוד לרפואת המשפחה בבריטניה. בין כשישה מיליון גיליונות נמצאו 2954 חולים בסרטן הושט, כ- 2000 חולים בסרטן הקיבה וכ- 10,000 חולים הסרטן המעי הגס. בחישוב עוקבה (case (control נמצא עודף תחלואה בשיעור 1.3 בין אלה שקבלו לפחות עשרה מרשמים לביפוספומטים (14).

במבט שטחי על מקורות התמיכה של המחקרים השונים קשה לזהות מגמה של מימון ע"י גורמים מעוניינים אך מן המעט הדולף לספרות המקצועית ברור כי אנו עדים לשתי תופעות במקביל: יצרני תרופות אינם חוטאים בהקפדת יתר על חשיפת כל תופעות הלוואי של התכשירים שהם מוציאים מפס היצור, רשויות הרישוי השונות איטיות למדי בתגובותיהן ולעיתים נדרשת ערנות של גורם מתחרה החושף ליקויים או סיכונים ואז המערכת נכנסת לפעולה ונחשפים נתונים אשר יכלו להיות גלויים חודשים ואף שנים מוקדם יותר.

הלקחים ממכלול הנתונים ברורים מאד. רופא הרושם תרופה חייב להיות ער ולעקוב אחר יעילותה ותופעות הלוואי בחולים שלו כיון שהמידע הנמסר בפרסומים הרשמיים אינו תמיד שלם. מתן אישור לשמוש בתרופה ע"י ה- FDA , EMA וגופים דומים אינו מבטיח מפני נזקים פוטנציאליים.
מתן תרופות פוטנטיות המשנות סדרי בראשית בביוכימיה של הגוף החי אינו נטול סיכונים. מה שידוע הוא תמיד חלקי ומרות האישורים והבדיקות המקיפות העתיד מזמן לנו הפתעות.

ספרות
1. Konstam MA, Weir MR, Reicin A et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled clinical trials of Refecoxib. Circulation 2001; 104:2280-8

2. Zang j, Diny E, Sony Y, Adverse effects of cycloxygenaze – 2 inhibitors on renal and arrhythmia events: meta – analysis of randomized trials.
JAMA 2006; 296: 1619-32.

3. FDA summary minutes of the February 16,17&18 2005 join meeting of the arthritis advisory committee and the drug –safety and risk management committee.

4. Graham DJ, Quellet – Hellstrom R, Macury TE et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA2010;304:411-8

5. Iwase M, Asano T, Sasaki N et al. Withdrawal of pioglitazone in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther 2010; 35:401-8.

6. Johnson JA, Pollak M. Insulin, glucose and increased risk of cancer in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2010; 53:2086-8.

7. Sipahi I, Delanne SM, Rowland DY et al. Angiotensin – receptor blockers and risk of cancer: meta-analysis of randomized controlled trials.
Lancet Oncol 2010; 11:627-36.

8. Kjeldsen SE, Hender T, Oparil S et al.
Angiotensin receptor blockers and cancer Relationship dismissed by VALIIE data while coating for EMA and FDA reports. Blood press 2010; 19: 271-2.
9. Califf RM, Harrington RA, Blazing MA. Premature release of data from clinical trials of ezetimibe. N Engl J Med 2009; 361:712-717.

10. Wiviott SD, Braumald E, Mc Cabe CH et al. TRITON-TIMI 38 investigators prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357:2001-15.

11. Serebruany VL. Platelet inhibition with prasugrel and increased cancer risks : potential causes and implications Am J Med 2009; 122:407-8.

12. Saujay K, Diamond GA. Prasugrel and cancer. An uncertain association or a credible risk that meaningfully alters the benefit risk balance.
Arch Intern Med 2010; 170:1010-12.

13. Floyd JS, Serebruany VL. Prasugrel as a potential cancer promoter: review of the unpublished data. Arch Intern Med 2010; 170:1078-80.

14. Green J, Czanner G, Reeves G et al Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach and colorectum BMJ 2010: c4444