שלום רב,
מצ"ב המלצות בארץ ובעולם:
המלצת ועדת התגובות של המועצות הלאומיות של משרד הבריאות:
בהודעה לאמצעי התקשורת מפרסמת ועדת התגובות של המועצות הלאומיות של משרד הבריאות את ההודעה הבאה:
בעקבות הפרסום האחרון לגבי קשר אפשרי בין טיפול באינסולין בכלל ואינסולין לנטוס בפרט, להתפתחות מחלה ממארת:
1- אין כל מקום להפסיק טיפול באינסולין לנטוס באף אחד מהחולים.
2- הפרסום בא בעקבות ארבעה מאמרים המפורסמים ע"י עיתון האגודה האירופאית לסוכרת על אוכלוסיות שטופלו באינסולין.
החוקרים מדגישים שעל מנת לאשש מידע זה יש צורך בביצוע מחקרים נוספים, רצוי מבוקרים. כלל לא ברור אם סוג אינסולין מסוים מעלה סיכון לסרטן. מודגש שהחולים בהם נצפה אחוז גבוהה יותר של סרטן בטיפול בלנטוס היו מבוגרים יותר, שמנים יותר, ועם יותר היארעות של לחץ דם. (חולים בסיכון גבוה יותר לפתח מחלה ממארת)
3- האגודה האמריקאית לסוכרת ממליצה שלא להפסיק טיפול באף אחד מהאינסולינים בכל החולים.
4- ארגון הגג הרגולטורי האירופאי( EMEA ) יצא בקריאה שלא להפסיק טיפול בלנטוס באף אחד מהחולים.
5- נבדקת אארעות מחלת סרטן במחקרים מבוקרים בהם ניתן אינסולין לנטוס למחצית האוכלוסייה כמו מחקר ORIGIN על 12000 חולים משך 5 שנים. פרסום תוצאת מחקרים אלו צפוי בתוך זמן קצר.
נכון להיום אין כל מקום להפסקת טיפול באינסולין כלשהו על רקע חשש מגידולים ממאירים.
בברכה
פרופ' איתמר רז

להלן חומר רקע שהוכן ע"י ועדת התגובות של המועצות להודעה שלהלן:
רקע:

• ב – 26 ליוני פרסם ירחון DIABETOLOGIA ארבעה מחקרים רטרוספקטיביים המתבססים על רשמי חולים (מאגרי מידע ממוחשבים). בפרסומים אילו נבחן הקשר בין השימוש באינסולין לעליה בהיארעות מקרי סרטן.
פירוט המידע:
• L.G.Hemkens וחב' (מחקר בגרמניה) סקרו כ 127 אלף רשומות מנתוני חברות ביטוח. נמצא קשר בין הארעות סרטן ומינון אינסולין (אינסולין הומני, אספרט, ליספרו וגלארגין). לאחר שימוש בטכניקות סטטיסטיות נוספות ונרמול למינון נמצאה היארעות גבוהה יותר בטיפול בלנטוס בהשוואה לאינסולין הומני.
• החוקרים עצמם, בגוף המאמר, טענו שעל מנת להעריך את הממצאים יש צורך במחקרים קליניים מבוקרים.
• יש לציין שהמחקר גם נשלח על ידי המגזין ל 6 מומחים לחוות דעתם. 3 דחו אותו מחשש להטיה של התוצאות.
• על מנת לאשר ממצאים אלו, EASD החליט לאסוף מידע מרשמים במדינות נוספות: שוודיה, סקוטלנד, אנגליה.
• J.M. Jonasson ובח' בשוודיה בדקו כ- 114 אלף רשומות. (6000 על לנטוס בלבד) המסקנה: אין סיכון מוגבר לסרטן במטופלים שנטלו לנטוס+אינסולין קצר טווח (בעיקר צעירים וסוג 1). חולים שטופלו בלנטוס (בעיקר סוכרת סוג 2 ומבוגרים) נצפתה עליה בסיכון יחסי (סיכון כפול) לסרטן שד. החוקרים מציינים שאין להסיק ממחקר זה מסקנות נחרצות לגבי קשר סיבתי בין טיפול באינסולין וממאירויות.
• S. Brearley וחב' מסקוטלנד בדקו 36 אלף חולים מרשם הסרטן הלאומי. 3900 חולים על גלארגין. בחולים אלו לא הודגם סיכון מוגבר לממאירות כלשהי, כולל סרטן שד. בבדיקת תת קבוצות של משתמשי גלארגין עלתה המסקנה שהבדלים בהיארעות סוגי סרטן שונים בתת הקבוצות השונות אינה נובעת מהטיפול בגלארגין אלא מהרקע הרפואי של החולים.
• C.J. Currie מבריטניה העריכו 62 אלף רשומות אשר חולקו ל 4 קבוצות ע"פ הטיפול (מטפורמין, סולפונילאוראה, שילוב של שניהם, או אינסולין). מטופלי האינסולין חולקו למטופלים בלנטוס, אינסולין הומאני, ומיקסים, השימוש באנלוגים לאינסולין לא היה כרוך בעליה בסיכון לסרטן, כולל סרטן שד בהשוואה לאינסולין הומאני. יש הבדלים מקדימים משמעותיים בין תת הקבוצות השונות – שאינם קשורים לטיפול בגלארגין או בטיפול ועשויים להסביר את ההבדלים בהארעות סרטן. בחלק מהקבוצות סיכון מוגבר מראש לעומת אחרות.
• קיים קושי למצוא קשר סיבתי בין מחקרים תצפיתיים ובעיקר בשל השונות בפרמטרים רבים מלבד טיפול בין תת הקבוצות. אפקט הנובע מתת הקבוצות עשוי לשקף הטייה של השתייכות החולה לתת קבוצה (החולים המטופלים בלנטוס חולים יותר באופן כללי)
• EASD העבירו את המידע ל EMEA שיחד עם סאנופי אוונטיס ממשיכים את הבדיקה עד שיוכח אם התצפיות נכונות או לא.
• מסקנת הEASD היתה שהתוצאות אינן חד משמעיות. אין עדות ברורה לעליה בסיכון לממאירות. הEASD פועל למען הבהרת הסוגיות ויעדכן על התפתחויות.
מהצהרה לעיתונות שפרסמה חברת סאנופי-אוונטיס

• כ 70000 חולים נבדקו במחקרים מבוקרים עם אינסולין גלארג'ין ובמידע פוסט שיווקי שנאסף החל משנת 2000 וכולל כ 24 מיליון שנות חולה לא נמצאה זיקה בין טיפול בגלרג'ין וביארעות מוגברת של סרטן, כולל סרטן השד.
מידע נוסף מסאנופי אוונטיס:

• במחקרו של פרופ' חוליו רוזנשטוק (מצ"ב) וכלל מעקב של 5 שנים אחרי כ 1000 חולי סוכרת מסוג 2 בשאלה של רטינופתיה לא נמצאה היארעות מוגברת של סרטן בקבוצת מטופלי לנטוס לעומת מטופלי ב NPH

להלן תרגום (כלשונו) של ההודעה לעיתונות של ה ADA:

הצהרת ה ADA בנוגע לפרסומים בירחון ה Diabetologia הבודקים קשר אפשרי בין אינסולין גלרגי'ן וסרטן .
המחקר מעלה ממצאים מנוגדים, סותרים ושאינם מאפשרים הסקת מסקנות: החולים נדרשים לא להפסיק טיפול באינסולין ועליהם להיועץ עם רופאיהם

American Diabetes Association – issued press release, June 26, 2009

"דיאבטולוגיה", מגזין ארגון הEASD , פרסם סדרה של רשמים הבוחנים קשר אפשרי בין אינסולין גלרגי'ן( לנטוס) וסרטן. ממצאים מרשמים אלה מנוגדים, סותרים ואינם מאפשרים הסקת מסקנות.
ארגון ה ADA מזהיר מפני תגובת מוגזמת וממליץ להמתין עד לפרסום מידע נוסף.

ארבעה רשמים מאוכלוסיות מחקר שונות פורסמו במגזין " דיאבטולוגיה". הנתונים העולים מתוך כל אחד מהמחקרים ומבין המחקרים סותרים ויוצרים בלבול. עד קבלת מידע נוסף, ארגון ה ADA ממליץ לחולים המשתמשים באינסולין לא להפסיק טיפול.
עבור חולים המשתמשים בגלרג'ין ושוקלים מעבר לשימוש באינסולין אחר, ה ADA מציין שמהנתונים במחקרים אלו לא ברור האם סוג מסוים של אינסולין מעלה את הסיכון לסרטן יותר מאשר אינסולינים אחרים.
על חולים המודאגים ממחקרים אלו או מטיפולם באינסולין להיוועץ עם רופאם האישי.
אין להפסיק טיפול באינסולין על בסיס ממצאים אלו.
אינסולין הינו הורמון טבעי המופרש מהלבלב ותפקידו לעזור לגוף ליצר אנרגיה מגלוקוז.
כל חולי סוכרת מסוג 1זקוקים להורמון האינסולין עבור הישרדותם. רבים מחולי סוכרת מסוג 2 זקוקים אף הם לאינסולין על מנת לאזן את רמות הסוכר בדם.
אינסולין גלרג'ין אשר נמצא בשימוש נרחב משנת 2000, הינו אינסולין מסונתז הניתן לרוב כזריקה חד יומית.
ארגון ה ADA הינו ארגון בריאות מוביל התומך במידע ופרסום מחקרי סוכרת. מטרת הארגון למנוע ולטפל בסוכרת ולשפר את חייהם של חולי סוכרת.
הארגון נוסד ב 1940 ומספק שירותים למאות קהילות ברחבי מדינת ארה"ב.
למידע נוסף ניתן לפנות לארגון ה ADA בטלפון 1-800 IDABTES

הערת מערכת אי-מד: בקרוב נקיים ראיון עם פרופ' איתמר רז, העומד בראש המועצה הלאומית לסוכרת כדי לחדד שאלות הנוגעות לסוגייה זו.
יש להעיר שמהודעת ה-EASD עולות הנקודות הבולטות הבאות:
• ה-EASD ממליץ על המשך מחקרים של הסוגייה, כשעד אז המומחים ממליצים למטופלים הנוטלים לנטוס להמשיך ליטול את הטיפול, למרות שחלקם עשויים לשקול סוגי אינסולין אחרים.
• האינסולין ההומני שנעשה בו שימוש נרחב לאורך עשרות שנים והבטיחות שלו היא מעבר לכל ספק. המידע בפירסומים אלה נוגע לאנלוגים של אינסולין, ובאופן ספציפי לאינסולין גלרג'ין (לנטוס) שנכנס לשימוש בשנת 2000.
• החששות לקיומו של סיכון מוגבר לסרטן עלו בעקבות מחקר גרמני שכלל מידע על 127,000 מטופלי אינסולין.
• המחקר זיהה קשר מובהק סטטיסטי בין שימוש בלנטוס לאבחנות של סרטן. בהשוואה לאנשים שהשתמשו במינונים דומים של אינסולין הומני, על כל 100 אנשים שטופלו למשך שנה וחצי במינונים מקבילים של לנטוס, היה דיווח על אבחנה של מקרה סרטן נוסף אחד.
• במטופלים שקיבלו מינון של 10 יח' השימוש בלנטוס העלה את הסיכון לסרטן ב-9% בהשוואה לאינסולין הומני.
• במטופלים שקיבלו מינון של 50 יח' השימוש בלנטוס העלה הסיכון לסרטן ב-31%.
• המחקר לא כלל מידע על אינסולין דטמיר (לבמיר), אנלוג של אינסולין עם מנגנון פעולה שונה מזה של לנטוס.
• עורכי הדיאבטולוגיה ביקשו לאמת המידע ממחקרים דומים ממדינות אירופאיות נוספות טרם הפירסום. בעקבות זאת בוצעו מחקרי רשם בשוודיה, סקוטלנד ואנגליה.
• המחקר השוודי מצא שהשימוש בלנטוס, בהשוואה לאינסולין הומני, הכפיל את הסיכון לסרטן השד.
• המחקר הסקוטי דיווח על עלייה לא מובהקת סטטיסטית בסיכון לסרטן שד.
• המחקר האנגלי לא מצא כל קשר בין סרטן לשימוש בלנטוס.
• עורכי דיאבטולוגיה מדגישים את מגבלות המחקרים, ובעיקר השוני בפרמטרים הדמוגרפים של משתמשי הלנטוס (מבוגרים יותר, לחץ דם גבוה יותר, משקל עודף רב יותר) בהשוואה למשתמשי האינסולינים ההומנים. לכן, שינויים בסיכון לסרטן עשויים להיות תוצאה של גורמי סיכון שאינם קשורים לטיפול עצמו.
• בנוסף, מס' המקרים של סרטן השד במחקר השוודי והסקוטי היה מאוד נמוך וההבדל בין קבוצות הטיפול עלול להיות מקרי. החוקרים של מחקרים אלה מדגישים שלנטוס ואינסולינים אחרים אינם גורמים לסרטן, אלא מעלים את האפשרות שלנטוס עלול לגרום לתאי סרטן קיימים לצמוח ולהתחלק באופן מהיר יותר, דבר המסביר מדוע יותר מקרי סרטן דווחו בטווח זמן קצר של 1-3 שנים.
• חוקרים אלה סבורים שהמטופלים זכאים לדעת ששימוש בלנטוס עלול להיות קשור לסיכון מוגבר, אך זה צריך להיות מאוזן מול הנזק של אזעקת שווא אפשרית.
• ה-EASD העביר את המידע לרשות האירופאית לתרופות (EMEA) ולייצרנית הלנטוס (סאנופי-אוונטיס) בכדי שאלה יחליטו אם יש ממש בחששות אלה או שניתן להתעלם מהן.
• נראה שמחקר פרוספקטיבי יהווה את האמצעי המדעי הנכון ביותר לבירור השאלה.
• עם זאת, עורכי הדיאבטולוגיה מציינים שמחקר כזה עלול לארוך זמן רב ולכן שילוב מאגרי מידע הקיימים בידי ה-EASD וסאנופי-אוונטיס עשויים לסייע בהמשך החקירה בכדי לאושש מימצאים אלה, או , כפי שכולם מקווים...לבטלם.
• עד לביצוע חקירה זו ה-EASD ממליץ למטופלים שלא להפסיק טיפול בלנטוס.
• עם זאת, מכיוון שלנטוס אינו מציע בקרה גליקמית כוללת טובה יותר מזו של אינסולינים הומנים למטופלים עם סוכרת סוג 2 , מטופלים יכולים לשקול אלטרנטיבות.
• האפשרות לשקול טיפול באינסולין אחר עשוייה להיות רלבנטית יותר למי שיש כבר סרטן, או לנשים עם סיפור משפחתי של סרטן השד.
• בכל מקרה ה-EASD קורא למטופלים שלא להפסיק ליטול אינסולין ולשקול שינוי בסוג האינסולין יחד עם הרופא המטפל בלבד.
כמו כן, אנו מציגים כאן תרגום של מסמך שנכתב ע"י פרופ' סלים יוסוף ופרופ' הרצל גרשטיין , החוקרים הראשיים של מחקר ORIGIN (שבוחן טיפול מוקדם באינסולין גלרג'ין בחולי סוכרת סוג 2), לחוקרים המשתתפים במחקר:

דיווחים בנוגע לקשר אפשרי בין Glargine וממאירות

ב-26 ביוני פורסמו באתר האינטרנט של העיתון Diabetologia 5 מחקרים ומאמר מערכת, שהתייחסו לקשר האפשרי בין טיפול בלנטוס (Insulin Glargine) ובין סיכון לממאירות. הן European Association for the Study of Diabetes והן American Diabetes Association פרסמו ניירות עמדות בנוגע למאמרים אלו. אנו, חוקרי ORIGIN , בחנו לעומק את המחקרים הללו והגענו למסקנה כי הם מעלים מספר שאלות, אך אינם מספקים תשובה ברורה או סיבות לערוך שינויים במחקר ORIGIN המקורי.

מדובר בארבעה מחקרים שהתבססו על מאגרי-נתונים, להערכת הקשר בין ממאירות ולנטוס. כפי שצוין במסקנות של מאמר המערכת שסיכם את כל 4 המחקרים, העדויות המוצגות מספיקות בכדי לקבוע כי יש למצוא מענה לסוגיה זו, אך אין מספיק מידע בכדי לקבוע באופן סופי, ואין עדויות לפיהן אינסולין, בכל צורה שהיא, מוביל לסרטן. יתרה מזאת, קיים ספק בנוגע למתודולוגיה של מחקרים אלו וכל קשר בין לנטוס וסרטן.

1. מדובר במחקרים המבוססים על מאגרי-נתונים ולא מחקרים אקראיים ומבוקרים. במחקרים אלו תמיד קיימת אפשרות לזהות קשר שאינו בהכרח נובע מקשר ישיר בין החשיפה והתוצאה.

2. עד כה, אין נתונים ממחקרים אקראיים ומבוקרים המצביעים על קשר בין הטיפול ובין סרטן. היתרון של הקצאה אקראית נובע מצמצום דרמטי של ההשפעה של ערפלנים אפשריים.
המחקר בן 5 שנים שפורסם לאחרונה באותו נושא, וכלל הקצאה אקראית של 1,000 חולים עם סוכרת מסוג 2 לטיפול ב-NPH לעומת לנטוס, לא מצא כל קשר בין לנטוס ובין ממאירות; למעשה, תועד שיעור נמוך יותר של כל הגידולים כמעט, כולל סרטן שד, בקבוצת המטופלים בלנטוס. גם מחקר ACCORD לא הצביע על הבדל בשיעורי התמותה מכלל הממאירויות, בין חולים שחולקו לטיפול אינטנסיבי לאיזון רמות הסוכר בדם, בהשוואה לאלו שחולקו לטיפול סטנדרטי לאחר ממוצע של 3.5 שנים (למרות שהטיפול בלנטוס היה הרבה יותר נפוץ בקבוצת הטיפול האינטנסיבי).

3. קיים חשש בנוגע לתקופת המעקב. ידוע היטב כי ממאירויות דורשות שנים רבות עד להופעתן. עם זאת, הסקירות בעיתון מבוססות כולן על תקופות מעקב של 1-3 שנים, וקשה לדמיין כי כל חשיפה תגדיל את הסיכון לממאירות כשלהי תוך שנתיים.

4. המחקרים דיווחו על תוצאות סותרות, ללא עקביות. למשל, במחקר השבדי דיווחו החוקרים על סיכון מוגבר לסרטן שד כאשר ניתן טיפול בלנטוס בלבד, אך ללא סיכון מוגבר כאשר הטיפול ניתן בשילוב עם סוגי אינסולין אחרים. יתרה מזאת, מחקר זה דיווח כי בנשים שנטלו לנטוס בלבד, וכן אלו שנטלו את הטיפול עם תכשירי אינסולין אחרים, תועד סיכון נמוך יותר לתמותה מכלל הסיבות, בהשוואה לנשים שנטלו תכשירי אינסולין אחרים. סתירה בין לנטוס בלבד ובין לנטוס עם סוגי אינסולין אחרים תועדה במחקר הסקוטי. במחקר זה תועד סיכון נמוך יותר, באופן מובהק סטטיסטית, לכל הממאירויות בחולים המטופלים בלנטוס עם תכשירי אינסולין אחרים, בהשוואה לאלו שטופלו באינסולין הומאני בלבד. במחקר הגרמני לנטוס לא הביא לעליה בסיכון לסרטן במינונים נמוכים יותר, אך הגדיל את הסיכון עם מינונים של מעל 20 יחידות ביום; יתרה מזאת, לנטוס הפחית את הסיכון לתמותה מכלל הסיבות במינונים של פחות מ-40 יחידות ביום, והגדיל את הסיכון במינונים של מעל 40 יחידות ביום, בהשוואה לאינסולין הומאני. לסיום, המחקר הבריטי דיווח על קשר בין טיפול באינסולין מכל סוג, כמו גם טיפול בסולפונילאוריאה, ובין סיכון מוגבר לסרטן המעי הגס וסרטן הלבלב, אך לא עם סרטן שד או ערמונית, בהשוואה לטיפול במטפורמין בלבד. עם זאת, שילוב אינסולין עם מטפורמין לווה בסיכון מופחת לכל ממאירות. חוסר העקביות הנ"ל מעלה ספקות בנוגע לחשיבות הביולוגית וחוזק הממצאים הללו.

5. לפחות מחקר אחד התבסס על קבוצת השוואה שייתכן ולא הייתה מהימנה. המחקר הגרמני ערך השוואה בין לנטוס ובין אנאלוגים לאינסולין, אך ללא אזכור אם מדובר היה באנאלוגים בעלי פעילות קצרת-טווח או ארוכת-טווח.

6. הסקירות שהדגימו קשר בין לנטוס ובין סרטן שד התבססו על מספר קטן של מקרים, הן במחקר הסקוטי והן במחקר השבדי. סקירות המבוססות על מספר כה קטן של מקרים לרוב אינן מהימנות.

7. קיימת גם הבעיה של בדיקות מרובות. ידוע היטב כי ככל שעורכים השוואות רבות יותר, עולה הסבירות כי יזוהה קשר מלאכותי.

לסיכום, מחקרים המבוססים על מאגרי נתונים עשויים להוביל להשערות אותן יש לוודא במחקרים אקראיים. המחקר הארוך ביותר שנערך עד כה, לא זיהה כל קשר בין ממאירות ובין טיפול בלנטוס. במחקר ORIGIN החוקרים אוספים בנוסף נתונים על ממאירויות ובתגובה למחקרים האחרונים הללו, הוא ישפוך אור בנוגע לסיכון לממאירות. המחקר צפוי לספק עדות דפיניטיבית וברורה יותר על כל תועלת או סיכון הכרוכים בטיפול בלנטוס.
יותר מכך, חשוב להעיר שהמחקרים הללו היו מחקרי מאגרי מידע המבוססים על נתונים שנאספו מאנשים עם סוכרת באוכלוסיה הכללית המטופלים בהתאם לשיקול הדעת של רופאיהם ובמסגרת המגבלות של מערכת הבריאות ותכניות הטיפול התרופתי.
בניגוד לכך מחקר ה-ORIGIN מבוצע באנשים הנמצאים בשלב מוקדם יותר של התפתחות הסוכרת אשר לא היו נוטלים אינסולין במסגרת הטיפול הרגיל בקהילה. לכן, לדיווחים אחרונים אלה מה-Diabatelogia יש רלבנטיות מוגבלת עבור משתתפי מחקר ה-ORIGIN.
יותר מכך, למחקר ה-ORIGIN יש ועדה מפקחת קפדנית הסוקרת את הבטיחות של המחקר המתבצע כעת, אשר המחקרים האחרונים הללו הועברו כעת לועדה מפקחת זו עם בקשה לבחון באופן ספציפי בכדי לבחון אם יש צורך בשינוי כלשהו במתווה מחקר ה-ORIGIN .

ולבסוף, אנו מתייחסים לשאלות שהועלו במחקרים אלה כחשובות דיין בכדי לאסוף עוד אינפורמציה על אארעות של סרטן במהלך המחקר, באמצעות שיטות דומות למימצאים קלינים אחרים.
אנו מכינים גם מכתב למשתתפי מחקר ה-ORIGIN . הקוראים מוזמנים לתרגם ולהפיץ מכתב זה לכל הנוגעים בדבר.

כידוע לכם , אנו נשארים מחוייבים להבטיח את הבטיחות והבריאות האופטימלית של כל משתתפי מחקר ה-ORIGIN ואנו מעריכים מאוד את המשך ההשתתפות במחקר חשוב זה. אנו נמשיך לעדכן אתכם על כל מידע חדש שיהיה בתחום זה ואנו מודים לכם שוב על העבודה הקשה ושיתוף הפעולה.
בברכה
פרופ' סלים יוסוף, פרופ' הרצל גרשטיין