כמונימפרקיםמדריכיםהטיפול התרופתי בדלקת מפרקים שגרונתית

הטיפול התרופתי בדלקת מפרקים שגרונתית

מהן התרופות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית? מה התנאים לקבלתן בסל הבריאות? מהן תופעות הלוואי העיקריות? אלו בדיקות נדרשות לצורך נטילתן? ומתי אפשר לעבור לטיפול בתרופות ביולוגיות? מדריך מקיף

מאת דן אבן. * יעוץ מקצועי: ד"ר ויקטוריה פורר
תגובות 0

(צילום: Shutterstock)
(צילום: Shutterstock)

דלקת מפרקים שגרונתית (RA) היא מחלה כרונית אוטואימונית – מחלה בה מסיבה לא ברורה תאים מסוימים של מערכת החיסון תוקפים את הגוף עצמו, במקרה זה את המפרקים ולעיתים גם איברים אחרים. המחלה מתבטאת בכאבי מפרקים, רגישות, נוקשות, נפיחות ומגבלות תנועה ותפקוד של מפרקים רבים. דלקת מפרקים שגרונתית היא הסוג הנפוץ ביותר של דלקת מפרקים אוטואימונית ומופיעה בקרב כ-1% מהאוכלוסייה, ושכיחה יותר בקרב נשים. 

 

במדריך זה תוכלו לקרוא על:

 

עקרונות הטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית 

טיפול במשככי כאבים מקבוצת NSAIDs

טיפול בסטרואידים (גלוקוקורטיקואידים) 

תרופות מקבוצת Conventional synthetic DMARDs

תרופות ביולוגיות  Biologic DMARDs - ו-Targeted synthetic DMARDS 

הפסקת הטיפול התרופתי לאחר נסיגת המחלה

 

כיצד מטפלים בדלקת מפרקים שגרונתית? 

 

הטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית מבוסס בעיקרו על טיפול תרופתי. בשנים האחרונות חדר לטיפולים בדלקות מפרקים קונספט חדש של טיפול מכוון מטרה (Treat-to-Target), שבו מתאים הרופא עבור המטופל טיפול תרופתי עם הסיכויים הטובים ביותר להגיע למטרה מוגדרת מראש. אצל חולה חדש המטרה היא לרוב הפוגה בתסמיני המחלה ובתהליך הדלקתי, ואצל אדם שסובל מהמחלה לאורך שנים ולא ניתן להגיע להפוגה, המטרה היא להגיע לדרגת פעילות נמוכה של המחלה.

 

מדד לפעילות המחלה נקבע לפי הממצאים בבדיקה גופנית: מספר מפרקים רגישים ונפוחים, הערכה של פעילות המחלה על ידי החולה והרופא וכן מדד הדלקת בדם (שקיעת דם ו/או CRP). בגישה של טיפול מכוון מטרה, כל מטופל נמצא במעקב בתדירות של כל 4-3 חודשים, עם ניטור של מדדי פעילות המחלה בכל ביקור המאפשרים לקבוע תגובה לטיפול תרופתי והאם הושגה המטרה הטיפולית. במידה והמטופל הגיע למטרה, הטיפול נחשב למוצלח ונמשך, ובמידה ולא הגיע למטרה – נהוג לשנות את תמהיל הטיפול.

 

בדלקת מפרקים שגרונתית חלוקות הדעות בספרות הרפואית בדבר המדד האופטימלי כדי לאמוד את פעילות המחלה. מדד נפוץ בשימוש במחקרים קליניים ובקליניקה קרוי DAS28 (קיצור של Disease Activity Score 28), כשהניקוד נקבע על פי בחינה של רגישות במישוש ונפיחות ב-28 מפרקים שונים בגוף, רמת חלבון CRP המעיד על פעילות דלקתית בבדיקות דם או שקיעת דם והערכה עצמית של מידת פעילות המחלה על ידי המטופל. שני מדדים נוספים שנמצאים בשימוש קליני הינם מדדי CDAI (קיצור של Clinical Disease Activity Index) ו-SDAI (קיצור של Simple Disease Activity Index). שניהם מבוססים על הערכת פעילות המחלה על ידי המטופל והרופא המטפל וגם CRP במקרה של SDAI.

 

בשנת 2019 עדכן צוות המשימה של האיגוד האירופי נגד מחלות ריאומטיות (EULAR) את המלצותיו בנוגע לטיפול התרופתי בדלקת מפרקים שגרונתית. העדכון הוצג בכנס ראומטולוגי אירופאי שנתי ב-2019 במדריד ועומד להתפרסם בכתב העת Annals of Rheumatic Diseases. לפי ההמלצות העדכניות, הוסף "עיקרון על" (Overarching Principle) שמדגיש כי דלקת מפרקים שגרונתית היא מחלה כרונית אשר לרוב איננה ניתנת לריפוי, ולכן נדרש טיפול ממושך ורציף בה, תוך שימוש בתרופות המכוונות כנגד מספר מטרות טיפוליות. עיקרון זה משלים את "עקרונות על" מההמלצות הקודמות, שמדגישות את חשיבות הברית הטיפולית בין רופא למטופל בנוגע להחלטות טיפוליות וכן הפעלת שיקולים של עלות מחיר בנוגע לבחירת טיפולים בעלי יעילות ובטיחות דומה. בנוסף, הודגש נושא המודעות לתחלואה נלווית לדלקת מפרקים, כגון בתסמונת המטבולית, וחשיבות ההערכה והטיפול בתחלואה זו כחלק מטיפול בדלקת מפרקים.

 

עקרונות הטיפול בדלקת מפרקים לא השתנו במהותם מההמלצות הקודמות, כאשר מומלץ על טיפול בתרופה מטוטרקסט כקו טיפולי ראשון, עם שילוב של גלוקוקורטיקוידים כטיפול מגשר במידת הצורך.

 

אם המחלה אינה משתפרת לאחר 3 חודשים או לא הושגה מטרה טיפולית תוך 6 חודשים ולמטופל ישנם גורמים שמנבאים פרוגנוזה פחות טובה - המצאות של נוגדן ACPA או גורם שגרונתי (rheumatoid factor) בכייל גבוה בדם, מדדי דלקת גבוהים, מספר גבוה של מפרקים נפוחים, נזק רדיוגרפי למפרק (ארוזיות גרמיות) ו/או כישלון טיפולי בשתיים או יותר תרופות מקבוצת conventional synthetic DMARDs, מומלץ לעבור לתרופות ביולוגיות (Biologic DMARDs) או תרופה מסוג targeted synthetic DMARD כקו טיפולי מתקדם.

 

תרופות להקלה בכאבים מקבוצת NSAIDs

 

הטיפול ההתחלתי בדלקת מפרקים שגרונתית ניתן בשלבי הכאב הראשונים בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות מקבוצת NSAIDs כגון וולטרן, נורופן ואדוויל שאינן בסל, אך נמכרות ללא מרשם רופא ותרופות נוספות נוגדות כאבים ודלקות כדוגמת ארקוקסיה שדורשות מרשם רופא ואינן כלולות בסל, אך ניתן לרכוש אותן בהנחה דרך קופות החולים.

 

ככלל, ביכולתן של תרופות אלה למתן את הפעילות הדלקתית במפרק עם התחלת פעולה מיידית, להקטין את נפיחות הדלקת ולהפחית בכאבים ובתסמיני נוקשות בוקר. עם זאת, תרופות אלו לא עוצרות את התקדמות המחלה.

 

סטרואידים (גלוקוקורטיקואידים) 

 

למטופלים עם דלקת מפרקים שגרונתית ניתנים לעתים גם סטרואידים ממשפחת הגלוקוקורטיקואידים בעלי פעילות אנטי דלקתית כללית, שבאפשרותם להקל על תסמיני דלקות מפרקים.

 

מנגנון הפעולה של הגלוקוקורטיקואידים הינו מורכב וכולל פעילות מווסתת הן ברמה של גרעין התא והן בתוך התא מחוץ לגרעין. גלוקוקורטיקואידים משיגים את השפעתם האנטי-דלקתית, בין היתר על ידי עיכוב היצור של מתווכי דלקת שונים (כגון ציטוקינים ואנזימים פרו-דלקתיים) ועיכוב פעילותן של הזרועות השונות של מערכת החיסון.

 

בדלקת מפרקים שיגרונתית משתמשים בעיקר בטיפול פומי בתכשיר פרדניזון. מינון של פרדניזון הנמוך מ-7.5 מ"ג ליום מוגדר כמינון נמוך, כאשר מינון בין 7.5 ל-30 מ"ג ליום מוגדר כמינון בינוני. בדלקת מפרקים שגרונתית לרוב משתמשים בפרדניזון במינון נמוך עם תוצאות מוצלחות, אך בחלק מחולים קיים קושי להיגמל מטיפול זה לאורך זמן.

 

בשימוש נרחב נמצאים גם גלוקוקורטיקואידים נוזליים בעלי השפעה ארוכת טווח, כגון מתילפרדניזולון (דפומדרול, הקסטריאון וסלסטון). תכשירים אלה נועדו להזרקה מקומית לתוך השריר, לתוך המפרק, סמוך למפרק או למעטפת הגידית להקלה של כאב ושל דלקת במפרק או ברקמות הרכות הסמוכות למפרק.

 

ישנו קשר ישיר בין מינון התרופה לבין הסיכוי לפתח תופעות לוואי. בהתחשב בסיכון לפתח תופעות לוואי בטיפול ארוך טווח, סטרואידים ניתנים בעיקר בעת התלקחות חדה של דלקת מפרקים. יחד עם זאת, לעיתים נדרש טיפול ארוך טווח במינון נמוך של סטרואידים במשולב עם תרופות נוספות על מנת לשמור את המחלה בהפוגה.

 

סל התרופות: סטרואידים ממשפחת הגלוקוקורטיקואידים כלולים בסל הבריאות הממלכתי וניתנים במרשם רופא.

 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי של טיפול בסטרואידים רבות וכוללות עלייה בלחץ הדם, עלייה ברמות הסוכר בדם, עלייה במשקל וצבירת נוזלים בגוף, דלדול עצם ואוסטיאופורוזיס, הפרעות עיניים לרבות קטרקט ולחץ תוך עיני מוגבר – תופעות שמוחמרות ככל שהשימוש בסטרואידים ממושך יותר. בנוסף, קיימת נטייה מוגברת לזיהומים בטיפול במינונים גבוהים.

 

סיבוכים של זריקות מקומיות של סטרואידים כוללים זיהום מקומי באתר ההזרקה (נדיר), עלייה זמנית ברמת הסוכר בדם, עלייה זמנית בלחץ הדם, קרע גיד (עקב הזרקות חוזרות) ופיגמנטציה של העור באזור ההזרקה (עקב הזרקות חוזרות).

 

קווי טיפול ראשונים: תרופות מקבוצתConventional synthetic DMARDs 

 

הטיפול התרופתי העיקרי בדלקת מפרקים שגרונתית לאחר שאובחנה ניתן בתרופות מקבוצה הקרויה בשם הכולל conventional synthetic DMARDs (קיצור שלconventional synthetic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) המשפיעות על מהלך המחלה הדלקתית או בעלות יכולת לעצור את התקדמות המחלה. קבוצה זו מכילה תרופות מקבוצות שונות, שחלקן פועלות גם לדיכוי פעילות המערכת החיסונית. 

 

הטיפול עשוי להינתן בתרופה אחת בקבוצת conventional synthetic DMARDs, ובמקרים רבים בשילוב של 3-2 תרופות מהקבוצה – לרוב שילוב של התרופה מטוטרקסט עם תרופה נוספת. מטוטרקסט נחשבת כתרופת העוגן ובמקרה של אי-סבילות ניתן להחליפה בטיפול בערבה. מקובל שילוב של אחת התרופות הנ"ל עם סלאזופירין או פלקווניל.  

 

מכנה משותף של התרופות מסוג conventional synthetic DMARDs הוא בכך שהשפעתן על דלקת המפרקים נצפית תוך חודש עד שלושה חודשים מתחילת הטיפול.

 

מטוטרקסט (אביטרקסט, מטוג'קט, מתוטרקסאט אבווה) 

 

קו הטיפול הראשון בדלקת מפרקים שגרונתית ניתן לרוב במינונים נמוכים של תרופה שמכילה את החומר הפעיל 'מטוטרקסט' (Methotrexate) המשווקת בישראל על ידי שלוש חברות בשמות התרופות אביטרקסט, מטוג'קט ומתוטרקסאט אבווה.

 

תרופה זו משמשת במינונים גבוהים ככימותרפיה לסוגים שונים של סרטן וכן ניתנת להפסקת היריון חוץ רחמי. התרופה ניתנת במינונים נמוכים גם לחולים בדלקות מפרקים נוספות (כגון דלקת מפרקים פסוריאטית) וכן מחלות נוספות כגון פסוריאזיס ומחלת מעי דלקתית ובמינונים אלה אינה גורמת לתופעות הלוואי הכימותרפיות כמו אובדן שיער והקאות, והשפעתה הינה בעיקר אנטי דלקתית.

 

טיפול במטוטרקסט בלבד מאפשר בקרב 30% מהחולים בדלקת מפרקים שגרונתית להשיג הפוגה. ככל שהמחלה יותר מתקדמת, הסיכויים להשיג הפוגה תחת הטיפול במטוטרקסט בלבד יורדים.

 

אופן פעולה: מטוטרקסט דומה במבנה לחומצה פולית, ומתחרה עם חומצה פולית בפעילותה המטבולית. התרופה מעכבת את פעילותו של אנזים בשם Dihydrofolate Reductase שפעילותו חיונית ליצור חומר גלם לבניית גרעין התא, וכך פוגעת בתהליך התחלקות התאים הלבנים בדם. ההשפעה האנטי-דלקתית של מטוטרקסט מושגת על-ידי עלייה ברמתו של חומר בשם 'אדנוזין' בתוך ומחוץ לתאים, שנקשר לקולטן על תאי מערכת החיסון מסוג תאי T ומביא להפעלתם ולדיכוי התהליך הדלקתי. ההשפעה האנטי-דלקתית של התרופה לא נפגעת במתן חומצה פולית. יחד עם זאת, מומלץ לא ליטול את חומצה פולית ביום הנטילה של מטוטרקסט.

 

אופן נטילה: מטוטרקסט ניתנת בכדורים או בזריקה תת עורית אחת לשבוע. מינון התרופה מותאם למשקל הגוף. הטיפול נבנה באופן הדרגתי – נהוג להתחיל במינון נמוך ולהעלות את המינון בהתאם לסבילות ולתגובה של המטופל. יש עדיפות למתן זריקות במקרה של מינון גבוה של התרופה על מנת להימנע מהפרעות ספיגה.

 

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לדלקת מפרקים שגרונתית.

 

בטיחות ותופעות לוואי: קיים ניסיון קליני רב עם שימוש במטוטרקסט לדלקת מפרקים שגרונתית והיא נחשבת לתרופה בטוחה בשימוש תוך מעקב רפואי סדיר. תופעות הלוואי המרכזיות של התרופה כוללות חולשה, סחרחורת, בחילה, כאבי בטן בעיקר במשך 24 עד 48 שעות מנטילת התרופה ונוטות לחלוף לאחר מכן. תיתכן נשירת שיער (קלה), במקרים נדירים אי סבילות של מערכת העיכול ואפטות בריריות הפה. בהיבט המעבדתי, תופעת לוואי שכיחה היא עלייה באנזימי כבד[ALT] [AST] , במיוחד במטופלים עם כבד שומני ברקע ובמטופלים הצורכים משקאות אלכוהוליים, ולכן נדרש מעקב סדיר של בדיקות דם. בנוסף במעבדה תתכן ירידה בספירת דם (אנמיה, ירידה בספירה לבנה). לעיתים נדירות, מתרחשת פגיעה בריאות.

 

התרופה רעילה (טרטוגנית) עבור העובר במקרה של הריון ועלולה לגרום למומים בעובר. לפיכך, אין ליטול את התרופה בהריון ובהנקה. מומלץ להפסיק שימוש בתרופה כשלושה חודשים טרם ניסיון להרות.

 

מומלץ ליטול את התרופה בשילוב חומצה פולית (למעט ביום נטילת הטיפול במטוטרקסט) כדי להקטין את הסיכון לתופעות לוואי.

 
שתיית אלכוהול במהלך הטיפול במטוטרקסט מעלה סיכון לרעילות כבדית, ולכן מומלץ להימנע מצריכת אלכוהול במהלך הטיפול.

 

בדיקות נדרשות: לפני תחילת הטיפול יש לבצע ספירת דם ובדיקות דם להערכה של תפקוד כלייתי, אנזימי כבד, רמת אלבומין בדם, סרולוגיה לצהבת זיהומית מסוגים B ו-C. נדרש גם לבצע צילום חזה. המטופלים במטוטרקסט נדרשים לבצע בדיקות דם כולל ספירת דם, תפקוד  כליה ותפקודי כבד תקופתיות: במצב הבסיסי, כל 2-4 שבועות במשך 3 חודשים ראשונים של הטיפול. כל 12-8 שבועות במשך 6-3 חודשים של הטיפול ולאחר מכן כל 4-3 חודשים.

 

ערבה (לפלונומיד) 

 

ערבה (Arava) המכילה את החומר הפעיל לפלונומיד(Leflunomide)  היא תרופה יעילה הדומה למטוטרקסט בהשפעתה נוגדת הדלקת ומשמשת אף היא כקו ראשון לדלקת מפרקים שגרונתית, אם כי מנגנון הפעולה שלה שונה. התרופה מאושרת לחולים אשר לא הגיבו בצורה נאותה או שאינם מסוגלים ליטול טיפול בתרופה מטוטרקסט בלבד ולעתים היא ניתנת בשילוב מטוטרקסט תוך מעקב קפדני אחרי תפקוד הכבד. 

 

אופן פעולה: התרופה מעכבת אנזים בשם Dihydroorotate Dehydrogenase שיש לו תפקיד במנגנון חלוקת תאים וכך פוחת ייצור תאים המתחלקים מהר, לרבות תאי דם לבנים (לימפוציטים), ומופחתת התגובה הדלקתית בגוף.

 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדורים דרך הפה במינון 10 מ"ג או 20 מ"ג ליום. 

 

סל התרופות: ערבה כלולה בסל הבריאות הממלכתי. 

 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעת הלוואי העיקרית המיוחסת לתרופה היא הופעת שלשולים קלים, שלרוב פוחתים לאחר טיפול בתרופות נוספות נגד שלשולים. כמו כן, התרופה עלולה לגרום לבחילות וכאבי בטן. תיתכן עלייה באנזימי כבד מסוג ALT ו-AST ולכן התרופה לא ניתנת לשימוש בחולים עם מחלת כבד ברקע. לרוב הפרעה באנזימי כבד חולפת עם הפסקת הטיפול. בשכיחות נמוכה יותר עלולה התרופה לגרום ליתר לחץ דם, פגיעה במערכת עצבים פריפרית ותפרחת עורית (לרוב חולפת עצמונית). בנוסף, מדווחים מקרים נדירים של פגיעה בתפקודי ריאות (פנוימוניטיס).

 

בדומה למטוטרקסט, התרופה רעילה (טרטוגנית) ועלולה לגרום למומים בעובר. לפיכך, אין ליטול את התרופה אם מתוכנן הריון. יש לחכות שנתיים מהפסקת הטיפול בתרופה לפני הריון או ליטול את התרופה כולסטירמין (cholestyramine) המאפשרת פינוי התרופה מן הגוף.

 

בדיקות נדרשות: המטופלים בערבה נדרשים לבצע בדיקות דם כולל ספירת דם, תפקוד כליה ותפקודי כבד תקופתיות: במצב הבסיסי, כל 4-2 שבועות במשך 3 חודשים ראשונים של הטיפול, כל 12-8 שבועות במשך 6-3 חודשים של הטיפול ולאחר מכן כל 4-3 חודשים, כדי לאתר בזמן סיבוכים אפשריים.

 

סלאזופירין (חומצה אמינו סליצילית)

 

התרופה סלאזופירין (Salazopyrin) המכילה את החומר הפעיל  Sulfasalazine היא למעשה 'חומצה אמינו סליצילית' שהוכחה כיעילה בטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית. השימוש בה מצומצם יותר בהשוואה למטוטרקסט. התרופה משווקת לטיפול במחלה בשם 'סלאזופירין אי.אנ' (salazopyrin EN), וניתנת בשילוב עם conventional synthetic DMARDs אחרים.

 

אופן פעולה: סלאזופירין (Salazopyrin) המכילה את החומר הפעיל  Sulfasalazineפותחה לטיפול בדלקת מפרקים עוד בשנות ה-30 של המאה ה-20, והיא מכילה מרכיב של אספירין בעל השפעה נוגדת דלקת בשילוב עם אנטיביוטיקה מקבוצת סולפה (sulfa). בהמשך התרופה שימשה בעיקר לטיפול במחלות מעי דלקתיות, וכן נמצאה יעילה גם לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית.

 

אופן נטילה: התרופה ניטלת בטבליות. בדרך כלל המינון הכולל מחולק לשתי מנות – בוקר וערב.

 

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות לסלאזופירין כוללות בחילות, הקאות, אי נוחות בבטן ושלשול – שלרוב מופיעות בתחילת הטיפול ובהמשך חולפות, כאבי ראש וסחרחורות. אלרגיה למרכיבים התרופה כגון סולפה ואספירין מהווה התווית נגד לטיפול בתכשיר. מטופלים בעלי חסר באנזים  G6PDאינם יכולים ליטול את התרופה מחשש לאנמיה המוליטית.

 

חשובה המודעות בקרב המטופלים בתרופה לתופעת לוואי נדירה שחשוב לזהותה מוקדם: דיכוי מח עצם/ירידה בספירה לבנה בצורה חדה (אגרנולוציטוזיס) – אשר מתבטאת בכאבי גרון, חום וחולשה כללית. במקרה של תופעות מסוג זה, יש מייד להפסיק שימוש בתרופה ולפנות לבדיקה רפואית ללא דיחוי

 

התרופה עשויה גם לגרום לשתן כתום או צהוב – תופעה ללא משמעות קלינית. בגברים התרופה עלולה לגרום למיעוט בייצור הזרע ובניידות של הזרעונים (לרוב מדובר בתופעה הפיכה). לפיכך, מומלץ להפסיק נטילת התרופה כשלושה חודשים טרם ניסיון להרות.

 

מאחר והתרופה מעלה את הסיכון לרגישות העור מפני השמש (פוטוסנסטיביות) – מומלץ להימנע בעת נטילתה מחשיפה ממושכת לשמש ולהשתמש בקרם הגנה בעל מקדם הגנה (SPF) גבוה.  

 

מטופלים הנוטלים נוגדי קרישה וחולי סוכרת נדרשים להיוועץ ברופא לפני הטיפול בתרופה בשל אינטראקציות בין תרופתיות עם קומדין וטיפולים מסוימים לסוכרת.

 

בדיקות נדרשות: יש לערוך בדיקות דם, כולל ספירת דם, תפקוד כליות ותפקודי כבד לפני התחלת הטיפול, אחת לשבועיים במשך שלושת חודשי הטיפול הראשונים, אחת לחודש במשך שלושת חודשי הטיפול הבאים, ולאחר מכן מדי שלושה חודשים או לפי הצורך.

 

פלקווניל (הידרוקסיכלורוקווין)  

 

פלקווניל (Plaquenil) המכילה את החומר הפעיל הידרוקסיכלורוקווין (Hydroxychloroquine) היא תרופה שבמקורה שימשה למניעה ולטיפול במלריה, אך נמצאה במחקרים יעילה גם לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית וכן במחלת הזאבת (לופוס). 

 

אופן פעולה: התרופה משפיעה על התפקוד של מערכת חיסון מולדת במנגנונים שונים ומעכבת התפתחות של תהליך דלקתי.

 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות - 2-1 טבליות ליום.

 

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות הממלכתי.

 

בטיחות ותופעות לוואי: לטיפול זה פרופיל בטיחותי שנחשב למצוין עם מיעוט תופעות לוואי ורוב המטופלים אינם חווים תופעות לוואי כלל. התרופה נחשבת לבטוחה לשימוש במהלך ההיריון והנקה. לתרופה אף השפעה מטיבה על הפרופיל המטבולי של המטופלים כולל סוכרת ושומנים בדם.

 

תופעות הלוואי העיקריות קלות, וכוללות בחילות, שלשול וכאבי בטן, אשר לרוב חולפות עם הזמן או כשנוטלים את התרופה עם הארוחה. לעיתים נדירות ניתן לצפות בתפרחת עורית אלרגית או בשינוי בצבע של העור – היפרפיגמנטציה  (בעיקר עם טיפול ארוך שנים).

 

תופעת לוואי אפשרית נוספת היא משקעים בקרנית – תופעה לא שכיחה אשר גורמת לרגישות לאור השמש והופעה חולפת של הפרעות בשדה ראייה. התופעה חולפת עם הפסקת הטיפול.

 

תופעת לוואי משמעותית היא פגיעה ברשתית וכתוצאה ירידה בראייה. במקרים של נזק מתקדם, מתוארת רשתית דמוית "עין שור" (כתם היפופיגמנטרי במקולה). תופעה זו נדירה. שכיחותה עולה עם טיפול ממושך בתרופה (מעבר ל-5 שנים), מינון מצטבר גבוה של התרופה, מחלת רשתית קודמת, מחלות כרוניות בכליות ובכבד. לפיכך, נדרש מעקב עיניים לאורך הטיפול. במקרה של מחלה עינית קודמת או גורמים פרוגנוסטיים רעים לנזק של הרשתית, יתכן צורך במעקב תדיר יותר או הימנעות מטיפול זה.

 

בדיקות נדרשות: בדיקת דם כלליות כל 3-6 חודשים (ספירת דם, תפקוד כליות ואנזימי כבד). כל המטופלים צריכים לעבור בדיקת עיניים, כולל בדיקת קרקעית העין, שדה ראייה ו/או הדמיה אופטית של הרשתית (OCT) בתחילת הטיפול. בנוכחות של בדיקה עינית תקינה ובהעדר גורמים מנבאים רעים להתפתחות הנזק לרשתית, מומלץ לחזור על אותן הבדיקות כעבור 5 שנות טיפול ולאחר מכן כל שנה. 

 

ציקלוספורין 

 

התרופה ציקלוספורין (Cyclosporine או Ciclosporin) שימשה בעבר לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית, אולם כיום על רקע הטיפולים בתרופות הביולוגיות החדשות – היא כבר אינה נכללת בהמלצות הטיפוליות העדכניות.

 

אימורן

 

אימורן (Imuran) המכילה את החומר הפעיל אזאתיופרין (Azathioprine) היא תרופה שבפעילותה מדכאת את המערכת החיסונית. התרופה הופכת בקיבה לחומר פעיל אחר הקרוי 6-mercaptopurine. בעבר תרופה זו שימשה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית, אולם כיום כבר אינה בשימוש לחולים אלה/ 

 

מקו טיפול רביעי: תרופות ביולוגיות לדלקת מפרקים שגרונתית

 

במידה ולא הושגה המטרה שנקבעה למטופל עם דלקת מפרקים שגרונתית בתרופות שאינן ביולוגיות ולאחר ניסיון טיפולי לפחות בשלושה תכשירים מקבוצת Conventional Synthetic DMARDs – ניתן לעבור לטיפול בתרופות ביולוגיות.

 

בשנים האחרונות אושרו תרופות ביולוגיות ותרופות במולקולות קטנות רבות במנגנונים שונים לדלקת מפרקים שגרונתית:

 

  • מעכבי/נוגדי TNF אלפא: אנברל (Enbrel), רמיקייד (Remicade), יומירה (Humira), סימפוני (Simponi) וסימזיה (Cimzia).

 

  • מעכבי/נוגדי אינטרלוקין 6: אקטמרה (Actemra) וקבזרה (Kevzara).

 

  • מעכבי/נוגדי שפעול תאי T: אורנסיה (Orencia).

 

  • חוסמי תאי B: מבטרה (Mabthera), טרוקסימה (Truxima) וריקסטון (Rixathon) – המכילות את החומר הפעיל ריטוקסימאב.

 

  • מעכבי/נוגדי אינטרלוקין 1: התרופות אילאריס (Ilaris) המכילה את החומר הפעיל קנקינומאב (Canakinumab) וקינרט (Kineret) המכילה את החומר הפעיל אנאקינרה (Anakinra) רשומות לדלקת מפרקים שגרונתית, אך בפועל אינן משמשות לטיפול במחלה, ומשמשות בעיקר לטיפול בקדחת ים תיכונית משפחתית (FMF), ולכן הן אינן מפורטות במדריך זה.

 

  • טיפול במולקולות קטנות: מעכבי/נוגדי JAK: קסלג'אנז (Xeljanz), אולומיאנט (Olumiant) ו-רינבוק (Rinvoq).

 

הטיפול בתרופות ביולוגיות מבוסס על הנדסת חלבונים אנושיים שמשמשים כנוגדנים או קולטנים למתווכי דלקת שונים (ציטוקינים דלקתיים) ובכך מעכבים/עוצרים את הפעילות הדלקתית בגוף.

 

בשנים האחרונות, התווספה קבוצת טיפול של מולקולות קטנות מעכבי JAK המכוונות כנגד janus kinase בעל תפקיד בהעברת אות דלקתי בתוך התא. החידוש של טיפול זה בכך שהוא ניתן בצורה של כדור פומי יומי וזמן מחצית החיים שלו קצרה מאד בהשוואה לטיפולים ביולוגיים הניתנים בצורה של זריקה.

 

סל הבריאות הממלכתי מאפשר להתאים אישית לכל מטופל את התרופה הביולוגית שנראית כיעילה ביותר עבורו או מעכב JAK.

 

ברוב התרופות הביולוגיות מקבוצת נוגדי TNF לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית הוכח כי הן מובילות לתוצאות יעילות יותר כשהן ניתנות בשילוב עם התרופה מטוטרקסט מקבוצת conventional synthetic DMARDs.

 

למרות החידוש בהופעת התרופות הביולוגיות, כשליש מהחולים המטופלים בהן אינם מגיבים לטיפולים בצורה מספקת, ודורשים החלפת תרופה. חשוב לציין כי הטיפול בתרופות הביולוגיות נדרש בקביעות ולאורך שנים, והפסקתו עלולה לגרום לחזרה של הדלקת והתפרצות מחלה פעילה.

 

בשנים האחרונות קיימת מגמה של הקדמת תחילת בתרופות הביולוגיות לדלקת מפרקים שגרונתית לקו טיפול מוקדם יותר, כפי שצוין בפתח המדריך, ומגמה זו אף משמעותית יותר בדלקת מפרקים פסוריאטית. עם זאת, מגמה זו עדיין איננה באה לידי ביטוי בסל הבריאות הממלכתי המאפשר כיום זכאות לתרופות ביולוגיות רק לאחר שלושה ניסיונות קודמים בתרופות מקבוצת conventional synthetic DMARDS.

 

בהתאמת התרופה הביולוגית לחולים עם דלקת מפרקים שגרונתית, לפי ההנחיות הקליניות של איגוד הריאומטולוגים האמריקאי ניתן לבחור כל תרופה ביולוגית להתחיל בה ולבדוק האם החולה הגיע למטרה שנקבעה לו, והתרופה הביולוגית בה יחל הטיפול נקבעת לרוב בהתייעצות משותפת של הרופא/ה הריאומטולוג/ית והמטופל/ת.

 

ישנן קבוצות חולים מסוימות עבורן הוכח יתרון מסוים בתרופות ספציפיות: כך, למשל, לחולים עם דלקת מפרקים שגרונתית סרופוזיטיבית (כלומר כשהמחלה חיובית לגורם שגרוני ו/או anti-CCP בדם)– יש יתרון לתרופות הביולוגיות מסוימות: אבאטספט (אורנסיה) וריטוקסימאב (מבטרה, טרוקסימה, ריקסטון).

 

כמו כן, לחולים שנדרשים לטיפול ביולוגי בנוגד TNF ואינם יכולים ליטול מטוטרקסט (בגין אי-סבילות או תופעות לוואי) – עשויה להיות תגובה חיובית לטיפול בטוסיליזומאב (אקטמרה) אשר הוכח לטיפול יעיל בתור מונותרפיה (ללא צורך בטיפול תרופתי נלווה ב-DMARD).

 

למטופלים שמועדף אצלם טיפול פומי בכדור במקום בזריקה – ניתן כיום להתחיל בטיפול מעכב JAK : טופסיטיניב (קסלגאנז') או בריסיטיניב (אולומיאנט).

 

נתון נוסף שניתן לשקול בעת התאמת טיפול ביולוגי הוא 'אימונוג'ניסיטי' (immunogenicity) – ומשמעותו היא יכולת של התרופה הביולוגית לעורר תגובה חיסונית של הגוף כנגד התרופה. כשהגוף מפתח נוגדנים כנגד תרופה מסוימת – יעילותה יורדת. דוגמא לתרופה ביולוגית בעלת פוטנציאל גבוה ליצירת נוגדנים כנגד התרופה היא רמיקייד   המכילה מרכיב לא אנושי בתוכה (מרכיב עכברי). על מנת להפחית את ההיווצרות של הנוגדנים כנגד התרופה, נהוג לשלב את הטיפול עם מטוטרקסט, המפחית את היצור של הנוגדנים כנגד התרופה. גם במקרה של הטיפול ביומירה נהוג להמליץ על הטיפול בשילוב עם מטוטרקסט על מנת להפחית את יצור הנוגדנים כנגד התרופה.

 

לעומת זאת, התרופה הביולוגית אטנרספט (אנברל) זוהתה עם יתרון במימד אימונוג'ניסיטי על פני תרופות אחרות מקבוצת 'נוגדי TNF אלפא'. הגוף כמעט ואינו מייצר נוגדנים כנגד תרופה זו, מה שמאריך את משך ההשפעה שלה לאורך זמן.

 

לאחרונה משווקת בישראל בדיקת דם חדשה שמאפשרת לחזות האם מטופל עם דלקת מפרקים שגרונתית יגיב באופן חיובי לתרופות מקבוצת 'נוגדי TNF אלפא' – בדיקה בשם ג'נפרון (GENEFRON). הבדיקה זמינה כיום בישראל דרך ביטוחים משלימים בחלק מקופות החולים.

 

הערות כלליות באשר לתרופות הביולוגיות לדלקות מפרקים:

 

  • התרופות הביולוגיות כלולות בישראל בסל הבריאות הממלכתי רק במידה וקיימת דלקת מפרקים פעילה שמתבטאת במחלה דלקתית הכוללת כאב ונפיחות בארבעה מפרקים ומעלה, כשיש חריגה במדדי שקיעת דם או CRP החורגים מהנורמה באופן משמעותי – בהתאם לגיל החולה, כשיש עדות בצילומי רנטגן של פרקים נגועים וכשיש פגיעה תפקודית המוגדרת כ"הגבלה משמעותית בתפקודו היומיומי של החולה ובפעילותו בעבודה", וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי במשככי כאבים מקבוצת NSAIDs ובתרופות מקבוצת conventional synthetic DMARDS שאחת מהן היא מטוטרקסט, שניתן בהן טיפול במשך שלושה חודשים רצופים לפחות. התרופה תינתן באישור רופא מומחה לריאומטולוגיה.

 

  • באשר לסיכון בתרופות ביולוגיות להתפתחות סרטן: מחקרים תצפיתיים העלו עד כה קשר בין הטיפול הביולוגי בנוגדי TNF לבין סרטן עור מסוג לא מלנומה (basal cell carcinoma ו-squamous cell carcinoma). מדובר בגידולי עור מקומיים אשר אינם מתפשטים לאיברים נוספים וניתנים להסרה. לפיכך, למטופלים על טיפול ביולוגי, במיוחד במידה ויש נמשים/נקודות חן ברקע –מומלץ על מעקב אצל רופא עור פעם בשנה. מעבר לכך, לא נמצא קשר בין תרופות ביולוגיות. לבין סיכון מוגבר לגידולים סרטניים אחרים.

 

  • יש להימנע משימוש בתרופות ביולוגיות בעת זיהום פעיל.

 

  • למטופלים בתרופות הביולוגיות מומלץ להיערך מראש בנטילת חיסונים שונים לפני תחילת הטיפול: מומלץ לבצע חיסון נגד שפעת עונתית ונגד דלקת ריאות – prevenar13 ולאחר חודשיים pneumovax לפני התחלת הטיפול הביולוגי. את החיסון ב-pneumovax  ניתן להשלים תחת הטיפול הביולוגי. לא ניתן להתחסן בחיסון חי מוחלש, כגון חיסון לחצבת או שלבקת חוגרת, תוך כדי הטיפול הביולוגי, ולכן במקרה וקיימת התוויה לחיסונים אלו, יש להתחסן לפני התחלת הטיפול הביולוגי. מבחינה בטיחותית, ניתן להתחסן בחיסון מומת כגון שפעת עונתית, דלקת ריאות, טטנוס, הפטיטיס B במהלך הטיפול הביולוגי אך יעילות החיסון עשויה להיות נמוכה יותר.

 

מעכבי TNF אלפא

 

תרופות בקבוצת 'נוגדי TNF אלפא' הן תרופות ביולוגיות חלוצות בתחום הטיפול של דלקת מפרקים שגרונתית בזכות יעילותן הגבוהה. מעכבי 'TNF אלפא' נכנסו לשימוש קליני בסוף שנות ה-90 וחוללו מהפכה בתחום זה. תרופות נוגדות 'TNF אלפא' מהוות כיום טיפול מרכזי בדלקת מפרקים שגרונתית. הטיפול בהן עשוי להינתן לבד או בשילוב עם מטוטרקסט או ערבה – בהתאם למצבו הרפואי של המטופל ולעוצמת התסמינים.

 

השפעת התרופות מקבוצה זו מהירה, והן בעלות פרופיל בטיחותי גבוה יחסית (ראו תופעות לוואי בהמשך). עם זאת, יש צורך במעקב לטווח ארוך של קבוצות המטופלים כדי לקבוע את פרופיל הסיכון להתפתחות סיבוכים עתידיים.

 

קבוצת התרופות 'נוגדי TNF אלפא' כוללת בישראל את התרופות הרשומות הבאות:

 

* אנברל (Enbrel) המכילה את החומר הפעיל Etanercept, ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבוע באמצעות עט הזרקה, ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה.

 

* רמיקייד (Remicade) המכילה את החומר הפעיל Infliximab, הניתנת בצורת העמסה (שבועות 0,2,6) ובהמשך טיפול אחזקתי אחת ל6-8 שבועות באינפוזיה שנמשכת כשעתיים – באשפוז יום בקהילה/ בבית החולים. כמו כן, רשומה בישראל רמסימה (Remsima) המהווה תרופה גנרית לרמיקייד, שניתנת באופן דומה. מינון התרופה מחושב לפי משקל הגוף.

 

* יומירה (Humira) המכילה את החומר הפעיל Adalimumab, ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבועיים באמצעות עט הזרקה, ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה.

 

* סימפוני (Simponi) המכילה את החומר הפעיל Golimumab, ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לחודש  באמצעות עט הזרקה, ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה. קיים מינון של 50 מ"ג ו-100 מ"ג בהתאם למשקל הגוף.

 

* סימזיה (Cimzia) המכילה את החומר הפעיל Certolizumab Pegol, ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבועיים  באמצעות עט הזרקה, ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה. הטיפול ניתן בצורה של העמסה  במינון כפול (שבועות 0,2,4) ולאחר מכן טיפול אחזקתי.

 

בכל הטיפולים שניתנים כזריקה תת-עורית ניתנת האפשרות להזרקה עצמית של המטופל בביתו לאחר הדרכה מתאימה של הצוות הרפואי.

 

תרופות מקבוצה זו משמשות גם לטיפול במחלות נוספות המערבות מנגנונים דלקתיים, לרבות דלקת מפרקים בילדים – juvenile inflammatory arthritis, מחלות מעי דלקתיות מסוג קרוהן וקוליטיס כיבית  (פרט ל-ENBREL ), דלקת עינית מסוג UVEITIS (HUMIRA) ופסוריאזיס.

 

אופן פעולה: התרופות השונות מקבוצת 'חוסמי TNF אלפא' מופקות בשיטת של הנדסה גנטית, ורובן מכילות נוגדנים שונים הנקשרים לחלבון 'TNF אלפא', וחוסמים את פעילותו בגוף, תוך שהם מונעים ממנו להיקשר לקולטנים בתאי גוף אחרים, וכך מפחיתים את התגובה הדלקתית.

 

אנברל נבדלת במבנה משאר התרופות בקבוצה בשל היותה קולטן מסיס (ולא נוגדן) ל--TNF הפועל כמעכב תחרותי של TNF בקישור לקולטנים בתאים שונים. הפעולה הסופית של אנברל דומה לשאר התרופות ומביאה לעיכוב של פעולה דלקתית של TNF אלפא. כפי שהוסבר מקודם, לאנברל יש יתרון על פני תרופות אחרות ב'אימונוג'ניסיטי' – כלומר שסבירות להיווצרות נוגדנים כנגד התרופה היא נמוכה מאד.

 

המבנה של סימזיה גם ראוי לציון בהיותו מכיל רק חלק ממבנה הנוגדן –  FAB fragment– האזור האחראי לקישור בין אנטיגן לנוגדן. המבנה של התרופה קשור ל-polyethylene glycol. קישור זה מאפשר חדירה טובה לרקמות, זמן מחצית חיים ארוך ולכן שרידות ארוכה יותר של תרופה בגוף וירידה ב-IMMUNOGENICITY. בנוסף, התרופה אינה חוצה שליה בנשים הרות, ולכן נחשבת לבטוחה לאורך כל תקופת ההריון.

 

סל התרופות: רמיקייד, רמסימה, אנברל, סימפוני וסימזיה כלולות בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית בשילוב עם מטוטרקסט עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת DMARDs conventional synthetic שאחת מהן היא מטוטרקסט, שניתן בהן טיפול במשך שלושה חודשים רצופים לפחות. התרופות יינתנו באישור רופא מומחה לריאומטולוגיה.

 

יש לציין כי סימפוני איננה כלולה בסל להתוויה זו, מאחר ועד כה לא הוגשה על ידי חברת התרופות לסל הבריאות, אך בפועל היא ניתנת גם כן למאובחנים עם מחלה זו ברוב קופות החולים, בכפוף לאותם התנאים.

 

בטיחות ותופעות לוואי: התופעות השכיחות יותר בטיפולים בתרופות מקבוצה זו הן תגובות במקום ההזרקה, תגובות לעירוי, זיהומים בדרכי הנשימה, כאבי ראש, בחילות, כאבי בטן ושלשולים. תופעות שאינן שכיחות: זיהומים חמורים, שחפת, זיהומים פטרייתים, זיהומים ויראליים כמו שלבקת חוגרת (הרפס זוסטר), תופעות אוטואימוניות, דיכוי מח עצם, מחלות נוירולוגיות נדירות דמויות טרשת נפוצה ופריחות.

 

התוויות נגד לטיפול: תהליך זיהומי פעיל חמור; שחפת סמויה או פעילה ולא מטופלת; מחלות נוירולוגיות מסוג טרשת נפוצה, נויריטיס אופטית, הפרעות דה-מיאלנטיביות; ואי ספיקת לב מתקדמת.

 

בדיקות נדרשות: הכנה לפני טיפול ביולוגי בתרופות מקבוצת חוסמי TNF כוללת: 

 

1. בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה. במקרים חיוביים לשחפת סמויה הפניה למרכז טיפול בשחפת, התחלת טיפול אנטיביוטי מונע לשחפת. רק לאחר לפחות חודש של טיפול מונע ניתן להתחיל את הטיפול הביולוגי.

 

2. בדיקות דם כולל ספירת דם, ביוכימיה כולל תפקודי כבד, בדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B ו-C – אחת למספר חודשים. (הבדיקות לצהבת רק ב-BASELINE).

 

הריון והנקה: לציין כי לאור ניסיון חיובי ברחבי העולם המצביע על בטיחות הטיפול הביולוגי ב'מעכבי TNF אלפא' בהריון, ניתן להמשיך את הטיפול עד השליש האחרון של ההיריון במידת הצורך. התרופה סימזיה, בעלת מבנה כימי ייחודי, אינה חוצה שליה ולכן ניתן לקבל טיפול בה לאורך כל ההיריון. לכל 'מעכבי TNF אלפא' – ניתן להניק במהלך הטיפול.

 

מעכבי אינטרלוקין 6

 

אקטמרה/ Actemra

 

אופן הפעולה: אקטמרה (Actemra) היא תרופה המכילה את החומר הפעיל Tocilizumab, המכוון לחסימה של ציטוקין המעורר תגובה דלקתית בשם אינטרלוקין 6 (ובקיצור IL6). לציטוקין זה תפקיד משמעותי במנגנון הדלקתי ובהרס המפרקים המאפיינים דלקת מפרקים שגרונתית.

 

נקודות חשובות להדגיש לגבי הטיפול באקטמרה:

 

- התרופה מביאה להתנרמלות של מדדי דלקת בדם. גם במקרה של דלקת מפרקים פעילה או זיהום פעיל, מדדי דלקת נותרים בגדר הנורמה.

 

- התרופה מטפלת בצורה יעילה באנמיה על רקע מחלה כרונית (כלומר מביאה לעליה בערכי המוגלובין ובמידה והוא היה נמוך בגין תהליך דלקתי כרוני).

 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבוע באמצעות עט הזרקה, ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה. או בעירוי חודשי (במקרה זה, המינון מחושב לפי משקל הגוף) במסגרת אשפוז יום.

 

סל התרופות: אקטמרה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת conventional synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט, שניתן בהן טיפול במשך שלושה חודשים רצופים לפחות. התרופות יינתנו באישור רופא מומחה לריאומטולוגיה.

 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות המיוחסות לתרופה כוללות תגובות לעירוי: כאבי ראש, סחרחורות, עלייה בלחץ הדם, גרד ופריחה בעור. תופעות נוספות כוללות זיהומים בדרכי הנשימה, עלייה במשקל, הפרעות בתפקודי כבד, ירידה בספירה לבנה או ברמת טסיות הדם, עליה ברמת השומנים בדם, סיכון למחלות זיהומיות שונות כגון שלבקת חוגרת ושחפת. במטופלים עם רקע קודם של סעיפים במעי הגס – DIVERTICULOSIS, קיים סיכון מוגבר לדלקת של הסעיפים – DIVERTICULITIS ואף סיכון מוגבר לנקב במעי (המוגדר כתופעת לוואי חמורה).

 

התוויות נגד לטיפול כוללות רגישות ידועה לחומר הפעיל או לכל אחד ממרכיבי התרופה; זיהומים פעילים חריפים; ספירה לבנה נמוכה – ובייחוד מספר נויטרופילים נמוך או טסיות נמוכות; וכן עליה בסיסית באנזימי כבד.

 

בדיקות נדרשות: הכנה לטיפול דורשת ספירת דם, בדיקת אנזימי כבד, בדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B, בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה. במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד ופרופיל שומנים בדם.

 

קבזרה/ Kevzara 

 

אופן הפעולה: התרופה קבזרה (Kevzara) המכילה את החומר הפעיל Sarilumab פועלת במנגנון דומה לאקטמרה. התרופה מהווה נוגדן חד שבטי רקומביננטי כנגד פעילות הציטוקין IL6 (אינטרלוקין 6) שמעורר תגובה דלקתית. הנוגדן נקשר באופן ספציפי לקולטנים ל-IL6, ובכך משבש את פעילות הציטוקין בגוף.

 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבועיים באמצעות עט הזרקה, ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה.

 

סל התרופות: קבזרה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת conventional synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט, שניתן בהן טיפול במשך שלושה חודשים רצופים לפחות. התרופות יינתנו באישור רופא מומחה לריאומטולוגיה.

 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות המיוחסות לתרופה כוללות תגובה מקומית להזרקה, נויטרופניה, הפרעה בתפקודי כבד, זיהומים בדרכי הנשימה ובדרכי השתן, הרפס בחלל הפה ועליה ברמת הטריגלצירידים בדם. תופעות לוואי חמורות שתועדו בקרב משתמשי התרופה כוללות ניקוב (פרפורציה) במערכת העיכול ושחפת.

 

בדיקות נדרשות: הכנה לטיפול דורשת: ספירת דם, בדיקת אנזימי כבד, בדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B (רק בתחילת הטיפול), בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה (לפני תחילת הטיפול). במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד ופרופיל שומנים בדם.

 

מעכבי שפעול תאי T

 

אורנסיה/ Orencia

 

אופן הפעולה: התרופה אורנסיה (Orencia) היא תרופה ביולוגית נוספת לדלקת מפרקים שגרונתית המכילה את החומר הפעיל אבטספט (Abatacept). התרופה מכילה חלבון – Fusion Protein – אשר מונע שפעול של כדוריות לבנות מסוג T. לצורך שפעול של תאי T נדרשים שני סיגנלים. התרופה חוסמת את העברת האות דרך אחת המסלולים באופן בררני ולכן מנגנון הפעולה שלה מכונה-   selective co-stimulation modulator של תאי T.

 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בהזרקה תת עורית אחת לשבוע באמצעות עט הזרקה, ומתאפשרת בהזרקה עצמית לאחר הדרכה מתאימה., או בעירוי חודשי במסגרת אשפוז יום. במקרה של טיפול בצורה של עירוי, המינון מתבסס על משקל הגוף. בתחילת הטיפול בעירוי ניתנת העמסה בשבועות 0, 2, 4. במקרה של טיפול בזריקות, המינון הינו קבוע (ללא העמסה).

 

סל התרופות: אורנסיה כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת Conventional Synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט, שניתן בהן טיפול במשך שלושה חודשים רצופים לפחות. התרופות יינתנו באישור רופא מומחה לריאומטולוגיה.

 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות המיוחסות לתרופה כוללות כאבי ראש, בחילות, נזלת וצינון, כאבי גרון וזיהומים בדרכי הנשימה. כמו כן המטופלים בתרופה נמצאים ברגישות גבוהה לזיהומים כמו שלבקת חוגרת (הרפס זוסטר), זיהומים בדרכי השתן, שחפת או דלקת ריאות קשה. דיווחים בשכיחות נמוכה כוללים גם סיבוכים במערכת העיכול, פריחה, יתר לחץ דם, סחרחורות וכאבי גב וגפיים. 

 

בדיקות נדרשות: הכנה לטיפול דורשת ספירת דם, בדיקת אנזימי כבד, בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה ובדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B ו-C. מומלץ לבצע ספירת דם ותפקודי כבד מדי שלושה חודשים במהלך הטיפול באורנסיה.

 

מעכבי JAK

 

מעכבי JAK (קיצור של JAnus Kinase inhibitors) היא קבוצה חדשה של תרופות שלמעשה אינן תרופות ביולוגיות במהותן אלא מוגדרות 'טיפול מולקולרי קטן'/ טיפול מכוון (Targeted Therapy). הטיפול ניתן בכדורים ולא בזריקות ובכך מהווה חידוש בתחום הטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. התרופות חוסמות פעילותו של אנזים מעודד דלקתיות בשם JAK.

 

למעשה, מספר אנזימים בגוף המכונים מערכת JAK וקרויים בעברית 'אנזימים מזרחנים', וקבוצה זו כוללת ארבעה אנזימים  המשתתפים בהעברת אותות מחוץ לתא לתוך גרעין התא דרך המסלול JAK-STAT. מסלול זה מעביר בין היתר אותות דלקתיים ונמצא פעיל ביתר במצב של תהליכים דלקתיים כרוניים, כולל דלקת מפרקים שגרונית.

 

כיום שלוש תרופות מקבוצה זו מאושרות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית – קסלגאנז', אולומיאנט ורינבוק (אושר באוגוסט 2019 על ידי ה-FDA וטרם נכנס לסל הבריאות הישראלי), ובשנים הקרובות צפויים להיכנס לשוק תרופות נוספות.

 

לציין כי יעילותם של מעכבי JAK ניכרת באופן מהיר במיוחד ויעילותם משתווה לזו של תרופות ביולוגיות אחרות. יתרונם הבולט הוא בזמן מחצית חיים קצר המאפשר הפסקת הטיפול במקרה של תופעת לוואי עם פינוי של תרופה מן הגוף תוך מספר שעות וחידושו בצורה נוחה.

 

קסלג'אנז / Xeljanz

 

אופן פעולה: התרופה קסלג'אנז (Xeljanz) המכילה את החומר הפעיל טופסיטיניב (Tofacitinib), משתייכת למשפחה של תרופות המעכבות אנזימים בגוף מקבוצת JAK הקרויות בשם הכולל 'מעכבי JAK', ופועלת באופן ספציפי לעיכוב אנזימים מסוג JAK 1, 3 המשתתפים בתגובה דלקתית, וכתוצאה מכך גורמת לעיכוב/ עצירה של תהליכים דלקתיים. התרופה מאושרת גם לטיפול בקוליטיס כיבית.

 

אופן נטילה: בשונה מהתרופות הביולוגיות לדלקות מפרקים הניתנות בהזרקה תת עורית או בעירוי לוריד, קסלג'אנז ניתנת בכדורים דרך הפה. התרופה ניטלת פעמיים ביום או בגרסה של התרופה בשחרור מושהה (XR) פעם ביום (גירסה זו טרם הגיעה לארץ). המינון המומלץ הוא 5 מ"ג פעמיים ביום.

 

סל התרופות: קסלג'אנז כלולה בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת Conventional Synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט, שניתן בהן טיפול במשך שלושה חודשים רצופים לפחות. התרופות יינתנו באישור רופא מומחה לריאומטולוגיה.

 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי קשורות בעיקר למערכת העיכול (שלשולים). כמו כן עלולים להיות זיהומים בדרכי הנשימה, כאבי ראש והפרעה באנזימי כבד ב-5-10% מהמקרים. עם הטיפול קיימת שכיחות גבוהה יותר של התפרצות מחדש של זיהומים כגון שחפת וכן שלבקת חוגרת (הרפס זוסטר)  ולכן מומלץ לשקול חיסון למחלה לפני תחילת הטיפול.

 

בנוסף, לציין כי במינון הגבוה של XELJANZ (10 מ"ג פעמיים ליום) דווח על עליה בשכיחות של אירועים תרומבואמבוליים כגון פקקת בורידים העמוקים של הרגליים ותסחיף ריאתי. כאמור, מינון זה אינו מאושר בהתוויה של דלקת מפרקים שגרונית אלא מינון נמוך.אין להשתמש בתרופה בהיריון.

 

בדיקות נדרשות: הכנה לטיפול דורשת בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה ובדיקות דם כולל ספירת דם, תפקודי כבד, פרופיל שומנים ובדיקות לגילוי צהבת זיהומית מסוג B או C. יש לשקול חיסון לשלבקת חוגרת. במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד ופרופיל שומנים בדם.

 

אולומיאנט/ Olumiant

 

אופן פעולה: התרופה אולומיאנט (Olumiant) המכילה את החומר הפעיל Baricitinib מהווה טיפול ביולוגי לדלקת מפרקים שגרונתית, ומשתייכת לתרופות מקבוצת 'מעכבי JAK' אשר אליה משתייכת גם קסלג'אנז. התרופה מעכבת אנזימים בגוף מקבוצת JAK, ובאופן ספציפי פועלת כנגד אנזימים מסוג JAK1 ו-JAK2 לצורך עיכוב/עצירה של תהליכים דלקתיים. התרופה מיועדת כטיפול מתקדם לחולים עם דלקת מפרקים שגרונתית פעילה במצב מתון (moderate) עד חריף (severe), לבד או בשילוב עם התרופה מתוטרקסט, והיא אושרה להתוויה זו בפברואר 2017 באירופה על ידי סוכנות התרופות האירופית (ה-EMA), ובארה"ב אושרה במאי 2018 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA).

 

אופן נטילה: התרופה ניתנת בכדור, לרוב במינון של 4 מ"ג, אחת ליום, ובמינון יומי של 2 מ"ג למבוגרים מעל גיל 75, מטופלים עם מערכת חיסונית מוחלשת ואלה המאובחנים במקביל עם אי ספיקת כליות.

 

סל התרופות: אולומיאנט הוכללה בינואר 2019 בסל הבריאות הממלכתי לחולים בדלקת מפרקים שגרונתית, וכלולה בסל לחולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת conventional synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט, שניתן בהן טיפול במשך שלושה חודשים רצופים לפחות. התרופות יינתנו באישור רופא מומחה לריאומטולוגיה.

 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי השכיחות זיהומים בדרכי הנשימה, עליה בשכיחות של שלבקת חוגרת, עליה באנזימי כבד וברמות הכולסטרול בדם. אין להשתמש בתרופה בהיריון.

 

בדיקות נדרשות: בהכנה לטיפול מומלץ על ביצוע בדיקות סקר לשחפת הכוללות בדיקת מנטו וצילום חזה ובדיקות דם כולל ספירת דם, תפקודי כבד, פרופיל שומנים ובדיקות לגילוי צהבת זיהומית מסוג B ו- C (לפני הטיפול). יש לשקול חיסון לשלבקת חוגרת לפני תחילת הטיפול.

 

במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד ופרופיל שומנים בדם.

 

חוסמי תאי B

 

ריטוקסימאב/ Rituximab

 

אופן הפעולה: התרופות מבטרה (Mabthera), טרוקסימה (Truxima) וריקסטון/ריקסתון (Rixathon) – המכילות את החומר הפעיל ריטוקסימאב (Rituximab) משמשות לטיפול במספר מחלות, לרבות דלקת מפרקים שגרונתית וכן לחולים בסוגים שונים של ממאירויות במערכת הדם.

 

התרופה מכילה נוגדן חד שבטי כימרי (מכיל מרכיב ממקור עכברי) שנקשר לחלבון הקרוי CD20 המצוי על גבי תאי דם לבנים (לימפוציטים) מסוג B. תאי B הינם בעלי תפקיד בפתוגנזה של דלקת מפרקים שגרונתית בהיותם אחראיים על היווצרות של נוגדנים עצמיים פתולוגיים. התרופות גורמות לחיסול ממושך של תאי B במחזור הדם וברקמות. חשוב לציין כי השפעת התרופה על דלקת מפרקים הינה איטית ואין לשפוט על מידת התגובה לטיפול אלא לאחר שלושה חודשים ממתן העירוי.

 

אופן נטילה: התרופות ניתנות לדלקת מפרקים שגרונתית בעירוי לוריד במסגרת אשפוז יום, בשתי מנות בהפרש של שבועיים בין מנה למנה.

 

סל התרופות: התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי לטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית עבור חולים עם דלקת מפרקים פעילה וזאת רק לאחר מיצוי טיפול תרופתי בשלוש תרופות מקבוצת conventional synthetic DMARDs שאחת מהן היא מטוטרקסט, שניתן בהן טיפול במשך שלושה חודשים רצופים לפחות. התרופות יינתנו באישור רופא מומחה לריאומטולוגיה.

 

בטיחות ותופעות לוואי: תופעות הלוואי העיקריות של התרופות כוללות רגישות יתר לטיפול -INFUSION REACTION - המתבטאת בצורה של בחילות, הקאות, כאבי ראש, חום וצמרמורת, חולשה, ירידה בלחץ הדם ותסמינים דמויי שפעת. בעת העירוי ניתנות תרופות נוספות, כולל גלוקוקורטיקויד  (methylprednisolone) למניעת תגובות לא רצויות לעירוי.

 

לעתים עלולים להתפתח תגובות אלרגיות, לרבות פריחה בעור, גרד, נפיחות בפה, קוצר נשימה וצפצופים באוזניים. תופעות לוואי נוספות כוללות עליה בשיעור הזיהומים לאחר הטיפול. נזלת, דלקת גרון, שיעול וסינוסיטיס. זיהומים קשים לאחר הטיפול במבטרה הינם נדירים. במעבדה ניתן לראות ירידה ברמת אימונוגלובולינים בדם – hypogammaglobulinemia. תופעה נדירה מאד היא ירידה במספר הנויטרופילים  כתגובה מאורחת לטיפול.

 

התוויות נגד לטיפול כוללות: 1. רגישות יתר ל-Rituximab או לחלבונים ממקור אוגר; 2. זיהום פעיל קשה/משמעותי; 3. דיכוי חיסוני כגון hypogammaglobulinemia; וכן 4. אי ספיקת לב קשה או מחלה לבבית קשה ולא מאוזנת.

 

בדיקות נדרשות: הכנה לטיפול דורשת: 1. ספירת דם; 2. הערכה של מצב חיסוני כולל בדיקת רמת אימונוגלובולינים בדם; 3. בדיקת דם לגילוי צהבת זיהומית מסוג B (זו בדיקה חשובה מאד במקרה זה מכיוון בטיפול במבטרה יכול לעורר זיהום סמוי/ישן בנגיף של צהבת זיהומית מסוג B). אין צורך בסקר לשחפת לפני טיפול זה.

 

כמו כן, יש להיערך לקבלת חיסונים חיים מוחלשים עד ארבעה שבועות לפני תחילת הטיפול. תחת הטיפול במבטרה, היעילות של החיסונים הינה נמוכה מאד.

 

במהלך הטיפול מתבצעות בדיקות דם תקופתיות הכוללות ספירת דם, בדיקת אנזימי הכבד ופרופיל שומנים בדם.

 

הפסקת הטיפול התרופתי לאחר נסיגת המחלה

 

בדלקת מפרקים שגרונתית, הפסקה בטיפול התרופתי נשקלת רק לאחר תקופה ממושכת של הפוגה בתסמיני מחלה שנמשכת מעל 12 חודשים. הפסקת הטיפול התרופתי עלולה לגרום להתלקחות המחלה בחלק ממטופלים. הפסקת הטיפול נעשית באמצעות הפחתת מינונים בצורה מדורגת ומבוקרת.

 

 

*ד"ר ויקטוריה פורר היא רופאה בכירה במכון הריאומטולוגי במרכז הרפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)

 

עדכון אחרון: ספטמבר 2019

קישור:
הקלד כתובת לסרטון יוטיוב: