בשנים האחרונות החל שיווקן של תרופות ביולוגיות חדשות לאטופיק דרמטיטיס שמיועדות לחולים שמציגים עמידות בפני הטיפולים הקיימים. חלק מהתרופות גם הוכיחו יעילות כנגד מחלות נוספות שמאופיינות בתהליך דלקתי ספציפי המכונה 'דלקת סוג 2' שהתגלה בשנים האחרונות כמאפיין של מספר מחלות. אחת התרופות המכילה את החומר הפעיל 'דופילומאב' ומשווקת בשם 'דופיקסנט' – משמשת כיום לטיפול באטופיק דרמטיטיס, אסתמה אאוזנופילית כרונית וסינוסיטיס כרונית עם פוליפים באף (CRSwNP).

עתה מצאו חוקרים ישראלים מבית החולים הדסה במסגרת מחקר חלוץ כי התרופה מועילה גם לתופעה מעיקה ממנה סובלים חולי סרטן רבים – גרד עז ומתמשך בעור.

החוקרים קוראים למטופלים מכל הארץ שסובלים מגרד עמיד על רקע מחלות סרטן להצטרף למחקר מורחב בנושא ולפנות ליחידה לאלרגיה ואימונולוגיה בבית החולים הדסה עין כרם.

טיפול מכוון מטרה

במחקר הראשוני השתתפו חוקרים מהיחידה לאלרגיה ואימונולוגיה, לצד חוקרים מהמחלקה להשתלות מח עצם ואימונותרפיה של הסרטן ומכון שרת לאונקולוגיה בהדסה, וכן מהמרכז להנדסה ברפואה וכירורגיה של המרכז הרפואי מסצ'וסטס ג'נרל ובית הספר לרפואה של אוניברסיטת הרווארד בארה"ב.

הצוות בחן את יעילות הטיפול ב'דופילומאב' (Dupilumab) לגרד אצל חולי סרטן על רקע עבודות שהצביעו על כך שתחושות גרד עז מלוות בתהליך דלקתי סוג 2, שמתאפיין בפעילות מוגברת בגוף של החלבונים-ציטוקינים הדלקתיים 'אינטרלוקין 4', 'אינטרלוקין 13' ו'אינטרלוקין 31'. קולטנים לשלושת חלבונים אלה מצויים בתאי עצב שמאופיינים בפעילות מוגברת אצל הסובלים מגרד.

'דופילומאב' היא תרופה ביולוגית שפועלת כנוגדן חד שבטי כנגד 'אינטרלוקין 4 R אלפא' (IL-4Rα), אשר מהווה למעשה חוסם סלקטיבי לקולטנים החלבונים אינטרלוקין 4 ו-13. במחקרים התברר כי חסימת פעילותם של חלבונים אלה, מובילה לירידה בסינתזה של החלבון 'אינטרלוקין 31' אשר מהווה את האחראי הישיר לתופעת הגרד ואף זכה בקהילה המדעית והרפואית לכינוי "חלבון הגרד". דופילומאב משמשת כיום בין השאר כטיפול מוכח לאטופיק דרמטיטיס, שהיא מחלת עור דלקתית כרונית שמאופיינת אף היא בתסמיני גרד מתמשך.

החוקרים הישראלים בחנו את יעילות התרופה במחקר ראשוני המכונה "מחקר הוכחת היתכנות" בקרב שלושה חולי סרטן שסבלו מגרד עז בדרגה של 9 עד 10 נקודות בסולם מ-1 עד 10 שמתאר את עוצמת הגרד, כלומר חולים שהתמודדו עם הגרד הקשה ביותר שניתן לתיאור.

המטופל הראשון היה חולה בן 73 עם סרטן הערמונית, השנייה היא חולת סרטן לימפומה של תאי T בת 75, והשלישי הוא בן 32 שאובחן עם סרטן העור מסוג מלנומה בשלב הגרורתי. שלושת המטופלים סבלו מגרד עז שהתפתח בשלבים מסוימים לאחר האבחון בסרטן. מעבר לכך, אף אחד מהמטופלים לא הציג סימנים שמעידים על אטופיק דרמטיטיס או על סיבה אחרת שעשויה הייתה להסביר את הגרד, לרבות כשל בתפקודי כבד או הפרעת תפקוד כלייתית (אורמיה).

טיפול שניתן ב'דופילומאב' באמצעות עט הזרקה פעמיים בשבוע הוביל אצל כל השלושה לשיפור מיידי בתחושות הגרד, ללא תופעות לוואי יוצאות דופן. החוקרים מדווחים כי בקרב שלושת המטופלים הושגה תגובה קלינית משמעותית כבר לאחר קבלת זריקה ראשונה, ושלושתם הציגו תגובה מרשימה מאוד לאחר זריקה שלישית עד למצב של העלמות הגרד לחלוטין. "שניים מהחולים מקבלים את הטיפול עד היום באופן קבוע, וההשפעה של התרופה נמשכת באותה יעילות", מדווח פרופ' יובל טל, מרכז צוות המחקר ומנהל היחידה לאימונולוגיה קלינית בהדסה. החולה השלישי בן ה-32, לא קיבל אישור להמשך התרופה, והגרד חזר באותה עוצמה לאחר תקופה מהפסקת הטיפול ובהדסה מדווחים כי "רופאי היחידה עמלים להשיג לו את התרופה כטיפול חמלה".

במחקר החדש דווח כי הטיפול בדופילומאב לא לווה בתופעות לוואי יוצאות דופן. יש לציין עם זאת כי דופילומאב מהווה תרופה מאושרת הכלולה בסל הבריאות למטופלים עם אטופיק דרמטיטיס ואסתמה בהתוויות ספציפיות וכן נמכרת בביטוחים המשלימים למטופלים עם סינוסיטיס כרונית ופוליפים באף. 

החוקרים מסכמים כי "דופילומאב הוצג כטיפול בטוח ויעיל לגרד שמתפתח על רקע סרטן", ומדווחים כי הם בוחנים בימים אלה את יעילות התרופה למטרה זו על קבוצת מטופלים נרחבת.

במחקר השתתפו ד"ר אביב טלמון, ד"ר שלמה אליאס, ד"ר לימור רובין, ד"ר יערית ריבק, ד"ר אייל בן דורי, ד"ר עודד שמריז, פרופ' מיכל לוטם, ד"ר עירית עדיני ופרופ' יובל טל. המחקר לא מומן על ידי חברה מסחרית חיצונית, וממצאיו מדווחים בגיליון של כתב העת Journal of Allergy and Clinical Immunology: Global.

פגיעה קשה באיכות החיים

גרד כרוני מוגדר ברפואה כתחושת גרד שנמשכת מעל לשישה שבועות. גרד מהווה תופעה חמורה שעלולה לפגוע משמעותית באיכות החיים, בתפקוד המקצועי ובקשרים חברתיים ומשפחתיים, ומובילה בין השאר לדיכאון ונטיות אובדניות. מחלות רבות מאופיינות בגרד, בהן אטופיק דרמטיטיס ופסוריאזיס, וכן מחלות שאינן עוריות, לרבות מחלת כליה כרונית וכולסטזיס (עימדון מרה). גרד עשוי להתפתח גם אצל חולי סרטן, ובעיקר חולים עם סרטן המטולוגי, ובשכיחות נמוכה יותר בקרב חולים עם גידולים מוצקים. מחקר אמריקאי שפורסם בינואר 2014 בכתב העת JAAD של האקדמיה האמריקאית לרפואת עור, קשר בין גרד כרוני עז לעלייה של 14% בסיכון לסבול מגידולים סרטניים, עלייה של פי 2.02 בסיכון לגידולים המטולוגים ועלייה פי 3.73 בסיכון לסרטן של צינורות המרה. במחקר נוסף שפורסם בספטמבר 2018 בכתב העת JAAD על ידי חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס, גרד עז זוהה כתסמין שמאפיין בעיקר גידולים סרטניים המטולוגים, סרטן הכבד, סרטן כיס המרה ודרכי המרה, סרטן מח העצם וסרטן העור.

בהודעה לעיתונות עם פרסום ממצאי המחקר הנוכחי תארו חוקרים מהדסה כי חולי סרטן שסובלים מגרד "מתארים גרד מפושט ובלתי פוסק אשר פוגע באופן מהותי בתפקוד היומיומי ובשגרת חייהם, וזאת למרות שעל פני הגוף לא מופיע כל ממצא ויזואלי, תפרחת או שינוי בצבע העור. פעולת הגרד הבלתי פוסקת מביאה לפציעה עצמית אפילו בשעות השינה". הגרד לרוב עמיד לטיפולים מקובלים בסטרואידים, תרופות נוגדות היסטמינים ופוטותרפיה, ולדברי פרופ' טל, "הגרד פוגע באיכות החיים באופן כל כך קשה שמשפט המפתח הנוראי של חולים אלה הוא פעמים רבות: 'אני מעדיף למות מהסרטן ושיפסיק לגרד לי'". מאחר והגרד לא מלווה בסימנים מקדימים על העור, חלק מהחולים עלולים לדבריו להיחשד כסובלים מ'גרד פסיכוגני' (על רקע פסיכולוגי) ונשלחים לבדיקות שונות כדי להבין את מקור התופעה. יודגש כי הגרד ככל הנראה נגרם על רקע הפעילות הממארת שמובילה לפעילות דלקתית מוגברת, ובמקרים רבים לא ניתן לקשור אותו לטיפולים השונים לסרטן שמקבלים המטופלים. לדברי פרופ' טל, לא מדובר בהכרח בתופעת לוואי של תרופה כזו או אחרת, "אם כי גם כאשר הגרד נגרם בשל הטיפול התרופתי, התוצאות של מחקר ראשוני זה מצביעות כי הטיפול יעיל ביותר".

עם פרסום הממצאים הדגיש פרופ' טל כי "התרופה שניתנה לחולים מוכרת כטיפול בטוח והראתה יעילות מרשימה כאשר העלימה את הגרד תוך מספר מנות בלבד".

החוקרים מציינים כי עדיין נותר לברר אלו מקרב חולי הסרטן שחווים גרד עז צפויים לתועלת משמעותית הודות לטיפול החדש שהתגלה, והאם התרופה עשויה לסייע גם במצבים של גרד עז על רקע סיבות נוספות מעבר לסרטן, וכן מהו משך הטיפול המומלץ בתרופה במצבים שכאלה של גרד עז.

בימים אלה על רקע הממצאים המעודדים מתקיים מחקר קליני פרוספקטיבי נרחב במטרה לטפל בגרד משני למחלות סרטן בהובלת ד"ר אביב טלמון וד"ר אייל בן דורי ובסיוע צוות היחידה לאימונולוגיה קלינית בהדסה. בהדסה מדווחים כי במחקר החדש "אנו מנסים להראות בקבוצה גדולה של חולים את היעילות והבטיחות של 'דופילומאב' ולחשוף את המנגנון המולקולרי המוצע. הטיפול ב'דופילומאב' ניתן לכל משתתפי המחקר, ואנו קוראים למטופלים מכל הארץ הסובלים מגרד אונקולוגי עמיד, לקחת חלק במחקר ונעשה ככל הניתן לעזור לכל חולה שיפנה אלינו". לפרטים ניתן לפנות ליחידה לאלרגיה ואימונולוגיה בבית החולים הדסה עין כרם.

Journal of Allergy and Clinical Immunology: Global, doi: 10.1016/j.jacig.2023.100128