קרוהן וקוליטיס
מנהלי קהילה
נטילה מתמשכת של אנטיביוטיקה מעלה את הסיכון לפתח מחלות מעי דלקתיות
חוקרים אמריקאים הדגימו במחקר נרחב כי כל סבב טיפולים נוסף באנטיביוטיקה מגדיל את הסיכון לאבחון של מחלת מעי דלקתית אצל מבוגרים מגיל 60 ומעלה. מה עשוי להסביר את התופעה?
בשנים האחרונות גוברת ההתעניינות סביב גורמי הסיכון למחלות מעי דלקתיות מסוג קרוהן וקוליטיס כיבית. מחקרים עדכניים מזהים כי מחלות אלה מתפתחות ברוב המקרים משילוב מורכב בין גורמי סיכון גנטיים ותנאים סביבתיים, לרבות עישון, תזונה לקויה, מצוקה נפשית ואף ניקיון יתר – כפי שמתבטא בתיאורית ההיגיינה. לאחרונה מחקרים מזהים כי גם הרכב פתולוגי של החיידקים הטובים במעי – המיקרוביום – עשוי להשפיע על התפתחות המחלה ומהלכה.
ברבות השנים נקשרו גם תרופות שונות בהתפתחותן של מחלות מעי דלקתיות, ובכלל זה שימוש תדיר במשככי כאבים מקבוצת NSAIDs, גלולות למניעת היריון וכן נטילה ממושכת של אנטיביוטיקה לטיפול ומניעה כנגד זיהומים.
בעוד שעיקר המוקד המחקרי בעשור הקודם אודות השימוש הגובר באנטיביוטיקה היה סביב תופעת התפתחותם של זיהומים חיידקיים עמידים לאנטיביוטיקה בבתי החולים ובקהילה, עתה מתחדד גם הקשר בין אנטיביוטיקה להתפתחות של מחלות מעי דלקתיות במסגרת מחקר אמריקאי חדש.
החוקרים מצאו כי ככל שהשימוש באנטיביוטיקה עולה, כך גובר הסיכון לקרוהן וקוליטיס כיבית, וקשר זה עשוי להסביר את הנטייה הגוברת להתפתחותן של מחלות אלו בגילים מבוגרים.
יותר אנטיביוטיקה – יותר סיכון
החוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת NYU ניתחו רשומות רפואיות ממאגר נרחב של 2,327,796 בוגרים מבוגרים בגילי 60 עד 90 מדנמרק שאובחנו עם מחלות מעי דלקתיות בין השנים 2000 ל-2018. במאגר תועדו 10,773 מקרים של אבחון קוליטיס כיבית ו-3,825 של אבחון קרוהן. לאחר תקנון למשתנים מתערבים נוספים שעשויים להשפיע על הסיכון למחלות, לרבות גיל, מין ושנת אבחנה, נמצא כי כל שימוש באנטיביוטיקה העלה ב-64% את הסיכון לאבחון במחלת מעי דלקתית בהשוואה למבוגרים שלא טופלו באנטיביוטיקה.
הניתוח הצביע על קשר חזק בין נטילה מתמשכת של כל סוג של אנטיביוטיקה לבין שיעורים גבוהים של מחלות מעי דלקתיות: בהשוואה לנבדקים שלא נטלו אנטיביוטיקה בחמש השנים האחונות, מחזור טיפולים אחד בתרופות אנטיביוטיות נקשר בסיכון גבוה ב-27% לאבחון חדש במחלת מעי דלקתית; שני סבבי טיפולים באנטיביוטיקה נקשרו בעלייה של 55% בסיכון; שלושה סבבי טיפולים באנטיביוטיקה נקשרו לעלייה של 67% בסיכון; ארבעה סבבי טיפולים כבר העלו ב-96% את הסיכון למחלות; וחמישה סבבי טיפולים באנטיביוטיקה העלו פי 2.36 את הסיכון לאבחון חדש בקרוהן או בקוליטיס כיבית.
הסיכון למחלות מעי דלקתיות היה הגבוה ביותר במחקר לאלו שטופלו באנטיביוטיקה בשנה עד שנתיים האחרונות – סיכון גבוה ב-87% בהשוואה למי שלא טופלו באנטיביוטיקה, אולם הסיכון נותר מובהק והיה גבוה ב-42% גם בקרב מי שנטלו אנטיביוטיקה בשלוש עד חמש השנים האחרונות.
הקשר למחלות מעי דלקתיות שנצפה במחקר נקשר לכלל סוגי האנטיביוטיקה, למעט אנטיביוטיקה מסוג 'ניטרופורנטואין' (Nitrofurantoin), אשר משמשת בעיקר לטיפולים בזיהומים בדרכי השתן. הסיכון היה גבוה ביותר עבור אנטיביוטיקה רחבת טווח מקבוצת ה'פלואורוקווינולונים' (Fluoroquinolones) המשמשת למגוון רחב של זיהומים, והנוטלים תרופות אנטיביוטיות מקבוצה זו היו בסיכון גבוה פי 2.27 לפתח מחלת מעי דלקתית, בהשוואה לאלו שלא טופלו באנטיביוטיקה. הקשר היה חזק גם עבור סוגי אנטיביוטיקה שניתנים כנגד זיהומים בדרכי העיכול.
המחקר נתמך על ידי המרכז הלאומי הדני למצוינות PREDICT, וממצאיו יוצגו בשבוע הבא בכנס המדעי DDW 2022 של האיגוד האמריקאי לגסטרואנטרולוגיה (AGA) לרגל שבוע מחלות דרכי העיכול שייערך בסן דייגו שבמדינת קליפורניה, וטרם פורסמו בכתב עת מדעי.
קשר המיקרוביום
ממצאי המחקר מדגישים את חשיבותם של תנאים סביבתיים שונים בהתפתחות מחלות מעי דלקתיות. בהודעה לתקשורת אמר החוקר הראשי בעבודה, ד"ר אדם פאייה (Faye) כי "באוכלוסייה המבוגרת, אנו מעריכים כי גורמים סביבתיים חשובים יותר מגנטיים בהתפתחות של מחלות מעי דלקתיות. כשאנו רואים צעירים עם אבחנה חדשה של קרוהן או קוליטיס כיבית, לרוב ניתן לראות קשר חזק להיסטוריה המשפחתית, אך זה אינו המצב באוכלוסייה המבוגרת, כך שכנראה קיים תנאי סביבתי כלשהו שמהווה טריגר להתפתחות המחלות בגילים אלה".
החוקרים מצביעים על הצורך בקרב רופאים להית ערים לאפשרות של התפתחות מחלת מעי דלקתית בקרב בוגרים עם תסמינים חריגים בדרכי העיכול, בעיקר אם השתמשו בעבר באנטיביוטיקה בשימוש ממושך. כמו כן, המחקרים מחדדים כמובן את הצורך להפחית את השימוש באנטיביוטיקה כאמצעי אפשרי למניעת מחלות מעי דלקתיות, כמו גם להפחתת הסיכון לסיבוכים אחרים בשימוש מתמשך באנטיביוטיקה ובעיקר הסיכון להידבקות בזיהומים שפיתחו עמידות לתרופות אלה במוסדות רפואיים ובקהילה.
בשנים האחרונות החל משרד הבריאות לעקוב אחר ניפוק אנטיביוטיקה בבתי החולים ובקופות החולים בישראל, כאמצעי לצמצום השימוש באנטיביוטיקה – בין השאר כחלק מהמאבק בהתפתחות זיהומים עמידים. לפי הדו"ח העדכני של תוכנית המדדים הלאומית לרפואת הקהילה בישראל, היקף השימוש בתרופות אנטיביוטיות בקופות החולים ירד בין השנים 2015 ל-2019 מ-21.5 ל-19.6 יחידות ניפוק DDD לאלף איש ליום. היקף השימוש באנטיביוטיקה בקהילה, לפי הדו"ח, גבוה יותר בקרב נשים בהשוואה לגברים בכל קבוצות הגיל, ובאוכלוסייה המבוגרת גבוה בעיקר במעמד סוציואקונומי נמוך יותר. לפי הערכות משרד הבריאות, מדי שנה נבדקים אלפי חולים במוסדות רפואיים בישראל בזיהומים שחלקם עמידים לאנטיביוטיקה, ומאות מתים מזיהומים אלה.
החוקר הראשי במחקר הנוכחי, ד"ר פאייה, הבהיר כי "חשוב להשתמש באנטיביוטיקה בתבונה, אם כי גם הימנעות מהתרופות הללו בכל מחיר אינה מומלצת. אם אנשים אובחנו עם זיהום ברור שיש טיפול אנטיביוטי כנגדו, הממצאים לא צריכים לעודד אותם להימנע מהשימוש בתרופה".
הממצאים החדשים מחזקים פרסומי עבודות מחקר קודמות שקשרו בין אנטיביוטיקה למחלות מעי דלקתיות. סקירת מחקרים שפורסמה עוד בחורף 2014 מצאה קשר בין שימוש במספר סוגים של אנטיביוטיקה לעלייה בסיכון להתפתחות מחלת קרוהן, ובייחוד התרופות מטרונידזול ואנטיביוטיקה מקבוצת הקווינולונים. חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת הרווארד בשיתוף חוקרים ממכון קרולינסקה בשבדיה דיווחו בנובמבר 2020 בכתב העת Lancet Gastroenterology & Hepatology כי זיהו גם כן במחקר נרחב קשר בין נטילת אנטיביוטיקה להתפתחות מחלות מעי דלקתיות, כשהקשר היה חזק בעיקר בתרופות אנטיביוטיות רחבות טווח שמיועדות למספר גדול של זיהומים. במחקר זה נמצא כי לאחר נטרול משתנים מתערבים, שימוש באנטיביוטיקה בהשוואה למי שלא נטל תרופות אלה – העלה ב-88% את הסיכון לפתח מחלת מעי דלקתית: סיכון גבוה ב-74% לפתח קוליטיס כיבית וסיכון גבוה פי 2.27 לפתח קרוהן.
ומה עשויה להיות הסיבה לקשר בין אנטיביוטיקה למחלות מעי דלקתיות? בעוד שגילוי הפניצילין בשנת 1928 מהווה ציון דרך חיובי ברפואה במאבק בזיהומים שהציל חייהם של מיליונים, הרי שבשנים האחרונות מתחדדים נזקיהם של תרופות אלה – ובעיקר בשינוי בהרכב חיידקי המעי – המיקרוביום, באופן שעשוי להוביל להתפתחות דלקתיות כרונית במעי. זו עשויה מצידה להשפיע על תהליכים מטבוליים ועל ייצור וספיגה של ויטמינים ומרכיבים שונים החיוניים לתפקוד תקין של הגוף ולהוביל לתגובה פתולוגית של המערכת החיסונית – ובכך להוביל להתפתחות קרוהן או קוליטיס כיבית.