מפרקים (ראומטולוגיה)
מנהלי קהילה
מובילי קהילה
לאילו חולים בדלקת מפרקים יש סיכוי להתייצב בטיפול ביולוגי ראשון?
חוקרים ישראלים זיהו מיהם המאובחנים בדלקת מפרקים שגרונתית בעלי הסיכוי הגבוה ביותר לשיפור המחלה כבר עם קבלת התרופה הביולוגית ראשונה, מבלי להזדקק להחלפתה
דלקת פרקים שגרונתית היא דלקת כרונית במפרקי הגוף שמקורה אוטואימוני ומתבטאת בתסמינים אופייניים, לרבות כאבים ונפיחויות, עד כדי מגבלות בתנועה ובתפקוד של מפרקים שונים ופגיעה באיכות החיים.
בשנים האחרונות משולבים בתמהיל הטיפול התרופתי בדלקת מפרקים שגרונתית תרופות ביולוגיות חדשות שמכוונות לחסום מסלולים ספציפיים שמעודדים את הפעילות הדלקתית המוגברת אצל החולים. לאחר טיפול בסטרואידים ובתרופות המדכאות את המערכת החיסונית מקבוצת DMARDs – מוצע כיום לחולים שאינם מגיבים באופן מספק לטיפולים הללו מגוון של תרופות ביולוגיות כקו טיפול מתקדם במחלה, ובכלל אלה תרופות שבפעילותן מעכבות את החלבון הדלקתי TNF אלפא (אנברל, רמיקייד, יומירה, סמפוני וסימזיה וכן תרופות דומות נוספות במנגנון ביוסימילר שאושרו בשנים האחרונות); תרופות המעכבות את החלבון 'אינטרלוקין 6' (אקטמרה, קבזרה); תרופות שמעכבות את שפעול תאי T של המערכת החיסונית (אורנסיה); תרופות שחוסמות את האנזים JAK המעודד דלקתיות (קסלג'אנז ואולומיאנט); ותרופה המעכבת את תאי B שקשורים בהתפתחות נוגדנים שמאפיינים את המחלה האוטואימונית (ריטוקסימאב – מבטרה/ טרוקסימה/ ריקסתון).
לפי הערכות, כ-30% עד 50% מהחולים בדלקת מפרקים שגרונתית מתייצבים במחלתם באמצעות תרופות בקווי טיפול מוקדמים, ואילו היתר יידרשו בשלב כלשהו לתרופה ביולוגית.
אולם בהיעדר מחקרים מספקים שבוחנים את התרופות הביולוגיות זו מול זו, ההחלטה מהי תרופה הביולוגית שתינתן למטופל, כפי שמתקבלת בישראל, לרוב קשורה בהעדפות האישיות של הרופא הראומטולוג המטפל או שמוכתבת לי הנחיות פנימיות של קופת החולים הקשורות בהסכמי רכש. עם זאת, ככל שהמטופל משתפר לאורך זמן בתרופה הביולוגית הראשונה ולא מפתח סבילות כנגדה – כך הוא צפוי להשיג הפוגה מתמשכת במחלתו ולמנוע התלקחויות שעלולות להחמיר את מצבו.
לאחרונה זיהו חוקרים ישראלים כי ישנם גורמים מסוימים שעשויים לסייע להעריך מראש מיהם המטופלים בעלי הסיכויים הטובים ביותר להגיע להתייצבות במחלתם תחת התרופה הביולוגית הראשונה שניתנת להם – מבלי להידרש להחלפתה בתרופה אחרת.
גברים מחליפים פחות
צוות החוקרים מהיחידה לראומטולוגיה בבית החולים לגליל המערבי בנהריה, הפקולטות לרפואה של אוניברסיטת בר-אילן בצפת ואוניברסיטת תל-אביב וקופת חולים לאומית בחנו גורמים שקשורים ביעילות הטיפול בתרופות ביולוגיות בקרב מאובחנים בדלקת מפרקים שגרונתית שנדרשים לקווי טיפול מתקדמים.
המחקר בוצע בקרב 4,268 מטופלים מבוטחי קופת חולים לאומית שאובחנו דלקת מפרקים שגרונתית בשנים 2017-2000, כאשר כחמישית מתוכם (19.2%) נדרשו לטיפול בתרופה ביולוגית אחת לפחות – 820 מטופלים שמהווים את מדגם המחקר.
התרופות הביולוגיות בהן טופלו המאובחנים בדלקת מפרקים שגרונתית שנכללו במחקר היו אנברל (42.9%), יומירה (17.4%), רמיקייד (17.3%), אקטמרה (7.1%), ריטוקסימאב (6.7%) וסימפוני (3.4%).
בבחינת מאפייני המטופלים בלטו שיעור גבוה של סוכרתיים שהותאם להם טיפול ברמיקייד (41% מכלל המטופלים בתרופה); שיעור גבוה של מאובחנים במקביל עם יתר לחץ דם שהותאם להם טיפול ברמיקייד (55.6%), ריטוקסימאב (50.9%) או יומירה (49%); ושיעור גבוה של מאובחנים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית COPD שהותאם להם טיפול בתרופה ריטוקסימאב (61.8% מהמטופלים בתרופה). ככלל נמצא כי חלפו 2.65 שנים בממוצע מאבחון המחלה ועד תחילת הטיפול הביולוגי.
רמיקייד זוהתה כתרופה שבה החזיקו המטופלים מעמד למשך הזמן הארוך ביותר בטרם פיתחו עמידות לטיפול או תופעות לוואי חמורות ונדרשו להחליפה (Longest Drug Survival) – 46.4 חודשים בממוצע, ובהמשך המדרג היו ממוקמ7ת התרופות אנברל (33.2 חודשים בממוצע), יומירה (31.5 חודשים), ריטוקסימאב (30.1 חודשים) ואקטמרה (21.8 חודשים). התרופה סימפוני אופיינה במשך הטיפול הקצר ביותר – 14.9 חודשים בממוצע לפני שהמטופלים נדרשו להחליפה מסיבה כלשהי.
ניתוח סטטיסטי מצא כי לגברים סיכוי נמוך ב-24% בהשוואה לנשים להזדקק להחלפה של תרופה ביולוגית. באופן דומה, למטופלים שטופלו במקביל לתרופה הביולוגית גם בתרופה נוספת להחלשת המערכת החיסונית (DMARDs) היה סיכוי נמוך ב-21% להידרש להחלפת הטיפול הביולוגי. ובנוסף, מטופלים שהחלו בטיפול בתרופה הביולוגית בשנה קלנדרית קודמת – היו בסיכויים גבוהים ב-12% יותר שלא להידרש להחלפתה.
קיומה של תחלואה נלווית לא השפיע על משך הטיפול בתרופה הביולוגית, כמו גם גורמים נוספים שנבדקו – לרבות תוצאות חיוביות בבדיקות סרולוגיות שמעידות על נוכחות נוגדנים אופייניים בדלקת מפרקים שגרונתית, משך האבחון במחלה עד למתן הטיפול הביולוגי, גיל מתן הטיפול הביולוגי, חומרת המחלה בעת התאמת הטיפול הביולוגי ורמות חלבון הדלקתיות CRP.
במחקר השתתפו ד"ר מוחמד נפאע, ד"ר פאדי חסן, ד"ר אביבית גולן-כהן, ד"ר יבגני מרזון, ד"ר אילן גרין, ד"ר אמיר סעב וד"ר זיו פז, וממצאיו מדווחים בגיליון ספטמבר 2021 של כתב העת Rheumatology International.
הטיפול המשולב
ממצאי המחקר ייחודיים באופן שבו זיהו גורמים שעשויים להשפיע על תגובה טובה לתרופה ביולוגית בקרב אנשים עם דלקת מפרקים שגרונתית. מחקרים בעבר שביקשו לבדוק את התועלת של טיפולים ביולוגיים בדלקות מפרקים לא הצליחו עד כה לזהות גורמים שמשפיעים באופן מובהק על יעילות הטיפול לאורך זמן, לרבות מחקרים שבדקו את השפעתם של גורמים גנטיים. כך, למשל, צוות חוקרים אמריקאי דיווח בסתיו 2008 בכתב העת Molecular Medicine כי מצא רק סמן גנטי מסוים שנקשר באופן חלש לתגובה טובה יותר לתרופות מקבוצת 'נוגדי TNF אלפא'.
הממצאים מחזקים את ההבנה כי מתן טיפול משולב בתרופה מקבוצת DMARDs המחלישה את המערכת החיסונית בשילוב עם התרופה הביולוגית – עשוי להיטיב את התגובה אצל המטופלים. האסטרטגיה שבה שתי קבוצות התרופות הללו ניתנות במשולב מוכיחות בשנים האחרונות יעילות במספר מחקרים, שמזהים תרומה טובה יותר במניעת התלקחויות לתקופות ממושכות יותר, מניעת סיבוכים ונכות ובלימת התקדמות הנזקים למפרקים. עוד העלו מחקרים את ההנחה כי קיים אפקט סינרגטי בשילוב של תרופות משתי מהקבוצות אשר מועיל להשפעתן הישירה על הפעילות הדלקתית במפרקים המעורבים במחלה. על פי ממצאי המחקר, מעל למחצית מהמטופלים בתרופות הביולוגיות טופלו במקביל גם בתרופות להחלשת המערכת החיסונית, אם כי השיעורים השתנו מתרופה לתרופה, והיו גבוהים מאוד בקרב מטופלים בתרופה אנברל (68.2%) ונמוכים בקרב מטופלים בתרופה ריטוקסימאב (37.3%).
ההבדל בין גברים לנשים כפי שנצפה בתגובה לטיפולים בתרופות הביולוגיות בעבודה זו עשוי להיות זה שמאפשר להסביר הבדלים נוספים בין המינים בהקשר לדלקת מפרקים שגרונתית, לרבות ריבוי נשים שסובלות מהמחלה, מהלך מחלה ממושך יותר אצל נשים וכן מחלה חמורה יותר. יש עבודות שמצביעות על כך שנשים גם נוטות יותר לסבול מתחלואה נלווית, למשל בפיברומיאלגיה. לפי הערכות, השכיחות של דלקת מפרקים שגרונתית בקרב נשים גבוהה עד פי שלושה בהשוואה לגברים. החוקרים מציינים כי בעקבות הממצאים, על מטפלים לקחת בחשבון גורמים הקשורים במין המטופל בהחלטה על התאמת תרופה ביולוגית.
באשר לסיכוי הגבוה יותר להזדקק להחלפת תרופה ביולוגית דווקא בקרב המטופלים בחדשים בתרופות אלה, כשתחילת נטילת תרופה בשנה קודמת דווקא משפר את הסיכויים שלא להזדקק להחלפת הטיפול – החוקרים מציינים כי ייתכן וממצא זה מתאר למעשה נטייה משמעותית בקהילה הרפואית שלא להחליף טיפול ביולוגי בעת שניתנו התרופות הביולוגיות הראשונות לטיפול במחלה לפני למעלה מעשור, זאת מאחר שבתקופה זו מגוון התרופות הביולוגיות היה עדיין מצומצם. כיום, כשמגוון הטיפולים הביולוגיים רחב יותר – לראומטולוגים קל יותר להמליץ על החלפת התרופה הביולוגית כל אימת שהמטופל אינו משיג הפוגה ממושכת ואף אם מתועדת פעילות נמוכה של המחלה.
נכון להיום אין בקרב המומחים הגדרה מקובלת על הזמן האופטימלי להערכת התגובה לטיפולים בתרופות הביולוגיות בדלקות מפרקים אוטואימוניות. על פי הגישה המקובלת בפרקטיקה הרפואית, רוב הרופאים מבצעים הערכה ראשונית למועילות הטיפול במסגרת ביקור מעקב כעבור שלושה חודשים. החוקרים מציינים כי יש להוסיף ולהעמיק את ההבנה בנושאי התועלת של התרופות הביולוגיות לדלקות מפרקים – כדי שניתן יהיה לקבוע הנחיות שיסייעו לרופאים בהחלטה מתי ראוי להחליף תרופה ביולוגית כדי לשפר את הסיכויים להפוגה מהמחלה והפחתת הסיכון לסיבוכים ומחלות נלוות.
בקווים המנחים העדכניים של הקולג' האמריקאי לראומטולוגיה (ACR), שפורסמו ביולי 2021 בכתב העת Arthritis & Rheumatology, מודגש כי על פי הגישה שמקובלת כיום, כל עוד המידע לגבי השפעות התרופות הביולוגיות לדלקת מפרקים שגרונתית עדיין מתבררות, מומלץ לקבוע יעדים לטיפול הביולוגי ולבחון אותם אחת לפרק זמן כלשהו, וחשוב כי יעדים אלו יהיו סביב פעילות נמוכה של המחלה ולא יוגדרו כ'ריפוי' – כדי שיהיו ריאליים ולא יהיו מלווים באכזבות עבור המטופלים שאינם משיגים אותם. עוד נקבע כי על פי הראיות שקיימות כיום, במידה ומטופל אינו משיג תועלת בתרופה ביולוגית כלשהי, מומלץ ביותר להחליפה בתרופה מקבוצת אחרת – כלומר כזו שמשפיעה על מסלול ביולוגי אחר בגוף, באופן שמשפר את הסיכויים לתגובה מוצלחת יותר לטיפול החדש, בהשוואה למטופלים שתוחלף להם התרופה בתרופה ביולוגית אחרת באותה הקבוצה.